中醫藥防治糖尿病心肌病實驗研究進展

石佳娜 葉佐武 浙江省立同德醫院藥劑科 杭州 310012

張相彩 杭州市紅十字會醫院藥劑科

隨著糖尿病發病率的逐年增高和病程的延長，糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）己成為糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。DCM 的始動因素是心肌能量代謝異常，包括糖和乳酸鹽代謝減少，脂肪代謝增加導致游離脂肪酸堆積以及由此導致的體內穩態失衡。在此基礎上出現氧化應激，導致細胞凋亡、內皮功能紊亂、炎癥反應增加、血液高凝和心肌纖維化等病理生理改變，同時出現線粒體、細胞和微循環的損傷，間質纖維化，心肌的結構和功能均發生改變[2]。糖尿病心肌病屬于中醫“消渴”“胸痹”、“心悸”、“怔忡”、“不寐”等范疇[3]。本文就近年中醫藥防治糖尿病心肌病的實驗研究綜述如下。

1 單味藥防治糖尿病心肌病的實驗研究

1.1 黃 芪 陳蔚等[4-6]利用腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）糖尿病（DM）倉鼠模型，觀察黃芪多糖對胰島素、C 肽、心肌酶譜、糖化血清蛋白水平、血脂，血漿和心肌組織的膠原含量，心肌病理、心肌超微結構、蛋白以及細胞因子的表達。結果表明，黃芪多糖能使DM 倉鼠心肌組織I 型膠原表達和Ⅰ/Ⅲ型膠原比值均顯著下降，改善糖脂代謝紊亂、心肌超微結構，PPAR-α 和葡萄糖轉運蛋白（GLuT）4 表達增高，心肌基質金屬蛋白酶（MMPs）活性下降，TNF-α 和心肌轉化生長因子（TGF-β）表達減少；提示黃芪多糖治療可以部分緩解DM 倉鼠心肌的纖維化程度，改善糖脂代謝紊亂、心肌超微結構，對DM 心肌病變有一定的保護作用。另有研究[7]表明，黃芪總苷能抑制DM小鼠心肌纖維化病變以及心肌細胞凋亡，對DM 小鼠心肌起保護作用，作用機制可能與其提高機體抗氧化能力、降低心肌組織TGF-β 表達水平有關。

1.2 銀杏 李旭升等[8-9]用光鏡和透射電鏡觀察銀杏葉提取物對DM 大鼠心肌的形態學改變，并測定心肌組織內超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮合酶（NOS）、結構型一氧化氮合酶（cNOS）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的活性及一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）的含量。銀杏提取物能通過抗脂質過氧化作用和降低NO 水平使心肌組織內SOD 活性明顯升高，NOS、cNOS 活性及MDA、NO 含量顯著降低，從而對DM 心肌產生保護作用。

1.3 柚皮苷 柚皮苷是中草藥骨碎補、枳實、枳殼、橘紅的主要有效成分，具有抗炎、抗突變、抗過敏、降血壓和降血膽固醇等多種活性藥理效能。吳鏗等[10-12]研究發現，柚皮苷有較弱的降糖作用，能有效降低糖尿病心肌病大鼠總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及心臟/體質指數，能有效改善糖尿病心肌病大鼠心肌組織病理形態學，增加心肌缺氧誘導因子1α（HIF-1α）表達，下調鼠心肌蛋白激酶C（PKC）表達，具有確切的心肌保護作用。柚皮苷治療減輕糖尿病心肌病心肌結構功能損傷，其機制可能與調控心肌PPAR-α 表達介導改善胰島素抵抗、抑制B 型腦鈉肽表達作用有關。

1.4 丹皮 俞浩等[13]觀察丹皮多糖-2b 對糖尿病大鼠肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層黏連蛋白（LN）及心肌超微結構的影響。結果顯示，丹皮多糖-2b 能夠升高糖尿病大鼠血清CK水平，降低LDH 和PCm 水平，抑制糖尿病大鼠心肌病變。

1.5 香菇多糖 有研究[14]表明，香菇多糖能明顯減輕糖尿病大鼠心肌病變，升高心肌組織內SOD 活性，降低NOS 活性及NO、MDA 含量，其保護作用的機制可能與抑制糖尿病大鼠心肌脂質過氧化作用及抑制NO 產生，減輕其所致的心肌損害作用有關。

1.6 姜 黃 金科[15]研究姜黃素對STZ 誘導糖尿病大鼠心肌MMP-2 表達的影響，結果表明，姜黃素通過下調糖尿病心肌組織的MMP-2mRNA 和蛋白水平，進而改善糖尿病時細胞外基質代謝紊亂，可能在延緩糖尿病心肌病變中起到一定的治療作用。

1.7 葛根 張一弛等[16]探討葛根素對DCM 大鼠心功能改變及血清中TNF-α 水平的影響，結果顯示，葛根素大劑量組體質量明顯升高（P＜0.01），空腹血糖（BFS）、TC、TG 及AST、LDH、CK、CK-MB 均明顯下降（P＜0.01），用藥組TNF-α 水平明顯降低。葛根素能明顯改善糖尿病大鼠的心功能，其心肌保護作用可能與降低血中TNF-α 水平有關。

1.8 燈盞花 楊穎婷等[17]探討燈盞花素對DM 大鼠心肌TGF-β 和Smad7 表達的影響。研究表明，燈盞花素能顯著降低糖尿病大鼠的心指數，明顯升高左心室內壓最大上升和下降速率，顯著減輕心肌病理改變，減少心肌TGF-β 和增加Smad7 表達，從而抑制糖尿病大鼠心肌的纖維化來發揮對糖尿病大鼠心臟的保護作用。

2 復方制劑或驗方防治糖尿病心肌病的實驗研究

2.1 通心絡 通心絡由水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻、人參、赤芍、冰片等組成，具有益氣活血、通絡止痛之功效。研究[18]發現，通心絡能使STZ 誘導糖尿病大鼠血清NO 顯著升高，血清ET-1 顯著降低，心肌組織膠原容積分數（CVF）值明顯減小，可以改善受損的血管內皮功能，抑制糖尿病大鼠心肌纖維化的發展。劉馨等[19]研究發現，通心絡可通過多種途徑有效減少心肌細胞凋亡，改善DCM 大鼠的左室功能。

2.2 血脂康 除降脂作用外，血脂康還可以降低炎性因子表達，改善內皮功能及心臟的舒張與收縮功能。高靜等[20]觀察了血脂康對糖尿病大鼠心臟收縮與舒張功能的影響及對糖尿病大鼠心肌細胞肌漿網Ca2+-ATP 酶(SERCA2a 表達的影響，實驗表明血脂康可以改善鏈脲佐茵素致糖尿病大鼠心功能不全，與其對SERCA2a 的改善作用相關。

2.3 芪參膠囊和芪藶強心膠囊 芪參膠囊由黃芪、人參、三七、丹皮、水蛭等藥物組成，具有改善心功能，降低心肌耗氧量，保護心肌，對心肌缺血、血液動力學有較好的改善作用。刁建華等[21]觀察芪參膠囊治療糖尿病合并冠心病患者60 例，結果缺血發作次數、ST 段最大下降幅度、總缺血時間均減少，具有較好療效；芪藶強心膠囊是近年在國內首先運用絡病理論治療慢性充血性心力衰竭的中成藥，由益氣溫陽、活血通絡、利水消腫中藥配伍而成，主要成分黃芪、人參、紅花、葶藶子、丹參等。丁來標等[22]觀察芪藶強心膠囊對糖尿病心肌病（DCM）心功能不全患者的臨床療效，治療前后左室射血分數（LVEF）、舒張早期最大充盈速度（E 峰）、舒張晚期最大充盈速度（A峰）和E/A 比較差異均有統計學意義（P＜0.01，P＜0.05)，治療后優于治療前，對DCM 心功能不全療效顯著，能改善患者心力衰竭癥狀。

2.4 糖心康和糖心樂 糖心康由太子參、黃芪、麥冬、玉竹、枸杞、丹參、土鱉蟲等藥物組成。朱峰等[23]研究發現糖心康可改善糖代謝，降低糖化血紅蛋白，減輕胰島素抵抗、蛋白非酶糖基化，調節糖尿病大鼠反應因子IL-2 水平，從而起到防治糖尿病心肌病的作用。糖心樂由人參、麥冬、生石膏、三七、絞股藍等組成。該方用于證屬氣陰內熱型和氣陰兩虛挾瘀型，其組方體現中醫辨證論治之長處，兼顧益氣、養陰、清熱、活血化瘀等整體觀念。安榮等[24]通過觀察糖心樂對STZ 實驗性糖尿病心肌病大鼠血糖、心肌酶及心功能的影響，發現其對DM 大鼠有一定的降血糖作用，可減少心肌酶漏出，糾正心肌能量代謝障礙，可糾正心功能的各項指標，使心肌的收縮和舒張功能得到一定程度的恢復，從而延緩病情發展。

2.5 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯及其拆方能不同程度地調節動脈粥樣硬化兔的血脂代謝，改善血流動力狀態，且血府逐瘀湯作用明顯優于其拆方組，提示血府逐瘀湯調節血脂代謝、改善血流動力狀態的功效是活血、行氣的綜合作用。于斌等[25]觀察2 型糖尿病心肌病大鼠心肌組織的病理改變以及血府逐瘀湯對于糖尿病性心肌病的治療作用，實驗表明血府逐瘀湯能夠降低糖尿病心肌病時血糖、膽固醇和甘油三酯水平，減輕心肌纖維化的病理改變程度，延緩糖尿病導致的心肌病進程。

2.6 怡心飲 怡心飲由活血化瘀藥三七配伍益氣養陰中藥黃芪、黨參、麥冬、生地黃、熟地黃、枸杞子、桑寄生、葛根組成，能夠改善血管內皮細胞功能，減輕氧自由基對心肌細胞的損傷，抑制腎素—血管緊張素系統的活性，抑制血小板活化、血栓形成，擴張冠狀動脈，緩解冠脈痙攣，增加冠脈血流量，降低心肌氧耗，從而改善心肌缺血。王海穎等[26]應用高糖高脂飼料+鏈脲佐菌素（STZ）腹腔注射建立大鼠2 型糖尿病心肌病模型，觀察怡心飲對糖尿病心肌病大鼠心肌病理和結締組織生長因子表達的影響。結果顯示，怡心飲能明顯改善STZ 大鼠胰島素抵抗，減少大鼠血清結締組織生長因子，改善脂聯素表達，減輕糖尿病心肌病理改變。

2.7 葛根飲 王儒平等[27]對42 例糖尿病合并急性心肌梗死氣陰虧虛型患者隨訪發現葛根飲-2（主要成分：葛根、西洋參、生地、黨參、麥冬、丹參、降香、栝樓、薤白、郁金、炙甘草）能有效減少MDA 含量，提高SOD 活性，減輕脂質過氧化反應，有效清除體內多余的氧自由基，降低血糖和糖化血紅蛋白，改善血液流變學。

3 結語

中醫藥防治糖尿病心肌病主要機制為：改善糖脂代謝，抑制心肌細胞的凋亡，抗心肌纖維化，改善心肌能量代謝等。但中醫藥對糖尿病心肌病P13K 基因、IRS-1 基因、AGE 受體基因、GLUT4 及細胞因子基因等表達水平研究較少，并且缺乏中醫藥防治糖尿病心肌病的大規模多中心的臨床實驗。隨著深入廣泛的研究，能發現中醫藥防治糖尿病心肌病更多機制，為中醫藥防治糖尿病心肌病提供可靠的循征學依據和科學證據。

［1］Adlerberth AM，Rosengren A，Wllhelmsen L.Diabetes and long-term risk of mortality from coronary and other causes in middle-aged Swedish men.A general population study［J］.Diabetes Care，1998，21（4）：539-545.

［2］宋光遠，吳永健.糖尿病心肌病存在和機制［J］.心血管病學進展，2011，32（4）：493-498.

［3］尹曉磊，劉彤.從瘀毒論述糖尿病心肌病病因病機淺析［J］.實用中醫內科雜志，2011，25（1）：30-31.

［4］陳蔚，俞茂華，葉紅英.黃芪多糖保護糖尿病心肌的初步研究［J］.復旦學報（醫學版），2007，34（4）：541-548.

［5］陳蔚，葉紅英，俞茂華.黃芪多糖對糖尿病心肌膠原代謝的影響［J］.上海交通大學學報（醫學版），2007，10（27）：1206-1209.

［6］陳蔚，陳雯潔，夏燕，等.黃芪多糖改善糖尿病倉鼠心肌糖脂代謝［J］.中華內分泌代謝雜志，2009，25（4）：440-442.

［7］韓佳，李衛平，欒家杰，等.黃芪總苷對實驗性糖尿病小鼠心肌保護作用的研究［J］.安徽醫科大學學報，2012，47（3）：290-294.

［8］李旭升，陳國榮，李劍敏，等.銀杏葉提取物對糖尿病大鼠心肌損傷的防護作用［J］.中國應用生理學雜志，2005，21（2）：176-178.

［9］毛宇飛，陳國榮，李旭升，等.銀杏葉提取物對糖尿病大鼠心肌內皮素和一氧化氮水平的影響［J］.中國老年學雜志，2008，28（12）：1114-1115.

［10］吳鏗，黃瑞娜，游瓊，等.柚皮苷對糖尿病心肌病大鼠心肌的保護作用［J］.國際心血管病雜志，2012，39（5）：302.

［11］梁建光，吳鏗.柚皮苷對糖尿病心肌病大鼠心肌超微結構和缺氧誘導因子1 的影響［J］.國際心血管病雜志，2012，39（2）：113-117.

［12］吳鏗，游瓊，黃瑞娜，等.柚皮苷調控心肌PPARγ 表達對實驗性2 型糖尿病心肌病大鼠模型心肌損傷的防治作用［J］.中國藥理學通報，2012，28（4）：526-530.

［13］俞浩，劉海鵬，劉德義，等.丹皮多糖-2b 對糖尿病大鼠心肌病變的保護作用［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2006，12（5）：389-391.

［14］陳三妹，毛孫忠，李劍敏，等.香菇多糖對糖尿病大鼠心肌損傷影響的實驗研究［J］.中國病理生理雜志，2003，19（8）：1097-1099.

［15］金科.姜黃素對鏈脲霉素誘導糖尿病大鼠心肌MMP-2表達的影響［J］.廣東醫學，2010，31（20）：2636-2638.

［16］張一弛，解硯英，牟艷玲，等.葛根素對糖尿病大鼠心功能及血清TNF-α 水平的影響［J］.中國藥理學通報，2011，27（12）：1700-1704.

［17］楊穎婷，王曉梅.燈盞花素對糖尿病大鼠心肌轉化生長因子TGF-β 和Smad7 表達的影響［J］.廣東醫學，2011，32（20）：2629-2632.

［18］于學江.通心絡對糖尿病心肌病大鼠血清NO、ET-1 及心肌組織CVF 的影響［J］.按摩與康復醫學，2013，3（6）：27.

［19］劉馨，徐軍，張曉妍.通心絡對糖尿病心肌病大鼠左室功能及心肌細胞凋亡的影響［J］.山東醫藥，2011，51（5）：33-34.

［20］高靜，何紅，賴東武，等.血脂康對糖尿病大鼠心功能不全及肌漿網Ca2+-ATP 酶的影響［J］.中國中醫藥科技，2011，18（6）：486-488.

［21］刁建華，許華，宋丹，等.芪參膠囊治療糖尿病合并冠心病的臨床療效［J］.中國實用醫刊，2010，37（18）：83-84.

［22］丁來標，孔青，杜雅潔.芪藶強心膠囊聯合西藥治療糖尿病心肌病心功能不全22 例［J］.河北中醫，2010，32（9）：1390-1392.

［23］朱峰，王俊霞，姜德友.糖心康對糖尿病心肌病心肌損傷保護作用的實驗研究［J］.中醫藥學報，2012，38（1）：31-33.

［24］安榮，孔維，丁延平.糖心樂對糖尿病心肌病大鼠血糖、心肌酶及心功能的影響［J］.陜西中醫，2012，33（9）：1240.

［25］于斌，趙安斌，陳靜蕊，等.血府逐瘀湯對大鼠糖尿病性心肌病的影響［J］.中國病理生理雜志，2010，26（11）：2136-2141.

［26］王海穎，陸敏，鮑君璐，等.怡心飲對糖尿病心肌病大鼠心肌病理和結締組織生長因子的影響［J］.中國中醫藥信息雜志，2011，18（12）：36-38.

［27］王儒平，陳雪梅.葛根飲-2 對糖尿病心肌梗死氧自由基影響的臨床研究［J］.江蘇中醫藥，2006，27（7）：26-27.