抗精神病藥物的新進展

邱月平張凌云毛金強

（1 南京市祖堂山精神病院藥劑科 江蘇 南京 211153；2 南京市祖堂山精神病院檢驗科 江蘇 南京 211153）

抗精神病藥物的新進展

邱月平1張凌云2毛金強1

（1 南京市祖堂山精神病院藥劑科 江蘇 南京 211153；2 南京市祖堂山精神病院檢驗科 江蘇 南京 211153）

精神分裂癥嚴重地影響著人類的健康的一種常見疾病，近來的發病率有著上升的趨勢。目前精神分裂癥的臨床治療主要以藥物治療為主。傳統的藥物對陽性精神病性癥狀有效，但因其同時也伴隨著很多的副作用，從而在臨床應用方面表現出較大的局限性。因此抗精神病新藥物研制是未來精神分裂癥治療的新方向。近年來抗精神病藥物的研制方面也有了很大的進展，為精神分裂癥的治療提供了更多的選擇。本文就近年來的臨床使用的抗精神病藥物的作用機制進行了綜述。同時還介紹了介紹了藥物新劑型和給藥途徑，并對抗精神病藥物的研究作了展望。

抗精神病藥物；作用機制；新制劑；給藥途徑

精神分裂癥為人類常見病，是目前最常見的重型精神病。典型抗精神病藥物（傳統抗精神病藥物）主要有氯丙嗪、奮乃靜等[1]，其作用機制主要是通過阻斷中腦—邊緣—皮質DA通路D2受體發揮藥理作用[2]。臨床的共同特點是：對陽性精神病性癥狀有效，但可能引起錐體外系運動障礙，對陰性癥狀和認知功能損害無效，不良反應多，對心血管及肝臟毒性較大，用藥劑量較大，所引起的副作用明顯。隨著人們對病因的深入了解，20世紀60年代末以來開發了非典型精神病藥物，與傳統的抗精神病藥物相比，新型抗精神病藥物的優勢不僅僅體現在對精神病患者急性發作的治療上，還包括了錐體外系癥狀、遲發性運動障礙等副作用小，無需配合抗膽堿藥物使用；治療的耐受性和依從性較好；在改善陽性、陰性癥狀和認知功能方面的治療作用強，較少或不會引起EPS，不會因催乳素水平升高而導致內分泌的不良反應等[3]。近年來人們對藥物的作用機制、新劑型和新工藝、新的給藥途徑進行了許多研究，本文對此作簡要介紹。

1 作用機制

1.1 5-HT3受體

5-HT3拮抗劑能減輕精神病癥狀，尤其是改善精神狀態和社交行為。有報道能減輕遲發的運動障礙和精神錯亂。近期有研究證實，對慢性精神病患者的陰性癥狀和認知損害。昂丹司瓊有潛在的輔助治療作用。昂丹司瓊和氟哌啶醇兩者合用可進一步減輕如震顫麻痹、靜坐不能等副作用的嚴重程度。

不同類物質的5-HT3受體阻斷作用均顯示抗精神病作用，微摩爾濃度三環類化合物以及丁酰苯、氟哌啶醇在人類和鼠類中顯示5-HT3受體非競爭性拮抗劑作用。非典型抗精神病藥物氯氮平毫微摩爾濃度作為5-HT3受體的競爭性拮抗劑。從氯氮平潛在的與5-HT3受體相關的抗精神病作用效果來看，精神病患者HTR3基因自然產生非同義突變，這或許與不同種抗精神病藥物不同的療效相關[4]。5-HT3受體拮抗劑能減少多巴胺能神經遞質，抗精神病藥物對5-HT3受體的阻斷作用有助于增加療效[5]。

1.2 5-HT7受體

5-HT7受體發現后不久就進行了一次決定與新受體親和力的多個藥品的篩選，其中發現數個抗精神病藥物與5-HT7受體有高親和力，據此認為部分作用可能受該受體調控。特別高親和力的見于氯氮平、利培酮等非典型抗精神病藥。推測其獨特性（無錐體外系副作用）可能與這些藥物與5-HT7受體作用有關。氨磺必利，一種具有抗抑郁和抗精神病雙重作用的藥物亦顯示與5-HT7受體的高親和力。氨磺必利對5-HT7受體的作用極有可能發揮其抗抑郁作用，但亦有可能與其抗精神病作用有關。應用前脈沖抑制（PPI）進行了數個試圖證實5-HT7受體與精神病可能的相關性的研究，盡管PPI不能反映所用精神病的特征，但由于其既可應用于人類，又可應用于實驗室動物，因而是一種特別吸引人的模型。

前脈沖抑制的特殊性在于評價抗精神病的可能的新治療，新治療的機制在于藥理性地中斷PPI的能力。現已鑒別出PPI的多巴胺能、5-羥色胺能、谷氨酸鹽能組成。典型抗精神病藥物與多巴胺能機制有關，非典型抗精神病藥物則主要與谷氨酸鹽能機制有關。研究顯示，使用選擇性5-HT7受體阻斷劑SB-258741可調節Wistar鼠PPI模型的行為[6]。

另外，在精神病患者中研究發現其額葉背外側前部皮層中的5-HT7受體 mRNA下調了，海馬中則沒有[7]。

1.3 神經激肽3受體阻斷劑

實驗結果顯示神經激肽3（NK3）受體在中腦多巴胺功能中發揮關鍵作用，人們相信精神病的部分癥狀與多巴胺功能亢進有關，因而假定速激肽參與這種疾病的病理生理過程[8]。NK3受體主要存在于黑質和腹側被蓋區，腦內DA神經元高濃度區。在原始培養的沙鼠中腦中，NK3受體激動引起自發性DA釋放增加和多巴胺神經元Ca2+內流。近期數個研究顯示，應用NK3受體拮抗劑可促進皮質區多巴胺的釋放，提示其可對抗精神病患者的前額功能低下。在精神病患者中PPI降低，應用如阿撲嗎啡等擬精神病藥物可在動物中作為模型。結果顯示NK3受體拮抗劑可翻轉阿撲嗎啡誘導的PPI低下。其效果與應用非典型抗精神病藥物利培酮相當。數個在精神病患者中進行的他奈坦Ⅱ期試驗，與安慰劑作對照，結果顯示，藥物顯著降低PANSS評分，程度類似于利培酮[9]。

1.4 腦源性神經營養因子（BDNF）

BDNF在精神病患者的病理生理過程中發揮重要作用，在控制高級認知、執行功能方面，從結構和功能來看前額皮質是關鍵[10]。此區受損者者主要表現出精神病的陰性體征。在動物模型和精神病患者死后腦的尸檢發現BDNF與皮質醇水平負相關。

近期的一項研究顯示，氯氮平與第一代抗精神病藥物相比其與血清BDNF水平正相關。實驗者推測這可能解釋了相對于第一代抗精神病藥氯氮平具有的優勢，尤其是在認知功能方面。另一項研究顯示利培酮和氯氮平的治療與BDNF水平的升高相關。與氯氮平相比，用利培酮治療的增加顯著，尤其在男性患者中。

PANSS評估精神病陽性體征與BDNF負相關，提示BDNF對于診斷和治療有利，變化的確切機制未明[11]。

1.5 其他

Costa等報道，對精神病患者和雙相障礙患者死后腦的尸檢，發現其海馬和皮層中的γ-氨基丁酸的神經病理特征。這一神經病理特征是GAD67 mRNA和蛋白質表達減少以及reelin mRNA和蛋白質表達減少[12]。

2 新制劑和新工藝

納米微粒作為藥物載體有助于增加藥物在水中的穩定性，取得較好的藥動學參數，減少毒性，提高療效[13]。由于納米微粒功能的多樣性，中樞系統的治療藥物既可以物理性地包裹在納米微粒中，又可以與納米微粒共價結合。納米微粒可被制成模仿內源性分子的結構特征以促進藥物的轉運。受體介導的靶向納米微粒的遞送是中樞神經系統治療藥物遞送的一種常用機制。其中靶向性最好的遞送系統是利用結構不穩定的生物活性分子（如抗體）作為其靶向配基[14]。

納米載體這一概念可適用于一大類藥物遞送載體，包括樹枝狀聚合物、微囊、脂質體、納米級陶瓷和聚合物納米微粒。納米載體是粒徑在1～300nm且含有藥劑的膠體系統。它能由多種物質制得，包括聚合物、脂類、陶瓷等。其中聚合物具有最好的結合特性，它們穩定且對許多藥劑的載藥量大，對藥物釋放有控制。它們研究和使用的歷史較長，其安全性更可靠。此外，它們易于修飾，顯示其可作為表面結合的配基的特性，這有助于提高藥物的靶向性。

已有報道數種類型的高密度正電荷聚合物納米微粒能通過血腦屏障。殼聚糖是一種天然的、生物可降解的、生物相容的多糖[15]。它能有效地形成納米微粒。早期研究顯示，鼻內應用載有雌二醇的殼聚糖納米微粒能使足量的雌二醇進入中樞神經系統。最近的研究證實，殼聚糖納米微粒可用于遞送肽類、多巴胺等進入中樞神經系統。此外，殼聚糖微粒表面可修飾，使其具有一類血腦屏障旁路配基的特點。在未來應用中特別令人感興趣的是，在pH＜6時，殼聚糖的氨基解離，使聚合物帶正電荷，因而使其在核酸的遞送中成為吸引人的一個重點[9]。

3 新的給藥途徑

據估計市場上98%的小分子藥物和100%大分子藥物不能進入腦內。因而，如何使藥物通過血腦屏障成為研究的一個重點，近年來，人們研究了經鼻給藥的途徑，雖然藥物自鼻上皮至中樞神經系統各部分的路徑和機制目前未完全闡明，但在鼠和猴經鼻應用I125標記蛋白質后的中樞分布提示，藥物遞送的發生分別沿鼻上皮的嗅神經和三叉神經的組成部分至嗅球和腦干。從這些最初的入腦進一步分布到其它中樞神經系統區域。為使鼻內給藥能遠距離、廣泛的分布在中樞神經系統中，至少需要以下三個順序的運送步驟。①通過鼻通道的上皮組織屏障。②藥物從鼻粘膜到達臨近顱骨表面的軟腦膜處的腦入口。③從這些最初的腦內入口處分布至中樞神經系統的其他部分。

一系列人類鼻內應用生物制劑的例子清楚地表明了其中樞神經系統的作用，較早的一項研究比較了靜脈注射和鼻內應用精氨酸升壓素。靜脈注射后升壓素血漿濃度顯著升高，但只有鼻內給藥顯著升高了衡量大腦活動的P3成分[16]。

4 展 望

隨著人們對精神病發病機制的了解，人們研制了許多非典型精神病藥。進一步了解發病機制對于開發新藥，降低毒、副作用有著非常重要的作用。另外，新工藝的應用，新劑型的研制也成為一個重要的發展方向，特別是將兩者結合起來具有巨大的優勢，將進一步提高靶向性，顯著降低毒、副作用。對新給藥途徑的研究，既能使藥物通過血腦屏障，較好地發揮療效。又可能改善患者的依從性。總之，對病因的進一步研究，新材料、新工藝的應用，新制劑的研制和多個領域的合作將成為抗精神病藥物的很重要的研究方向。

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