共研磨技術在提高難溶性藥物溶出度中的應用

張 聰

（本溪市藥品檢驗所，遼寧 本溪 117000）

共研磨技術在提高難溶性藥物溶出度中的應用

張 聰

（本溪市藥品檢驗所，遼寧 本溪 117000）

通過查閱有關文獻，對近年來共研磨技術使用的載體及藥物與載體的比例、研磨頻率、研磨時間等影響研磨效果的因素進行總結，并對共研磨技術增加難溶性藥物的溶出度機制進行探討。

共研磨；難溶性藥物；溶出度

共研磨技術是近年來發展起來的、將超細粉碎技術與包合技術或固體分散技術結合起來的用于提高難溶性藥物溶出度的一種新技術，它不僅避免了超細粉碎技術由于粒子團聚引起的藥物穩定性和溶出度下降，還可避免傳統固體分散技術中溶劑及濕度對藥物穩定性的影響[1]。該技術是指將藥物與較大比例的親水載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結合，形成固體分散體。它通過降低藥物的結晶度、增加表面積、改善潤濕性等作用促進難溶性藥物的溶出，有效地改善了藥物的溶解度和溶出速率，進而提高其生物利用度。

隨著共研磨技術研究領域的不斷拓展，共研磨技術近年來已為越來越多的研究者所重視，目前共研磨技術主要可以分為干法研磨（球磨機）和濕法研磨兩種。球磨機研磨應用比較廣泛。本文主要是對共研磨技術的研究進展及影響研磨效果的因素進行總結。

1 親水載體的種類

在共研磨物中，藥物的溶出度很大程度取決于載體的性質與研磨工藝。載體應具親水性，親水性輔料對疏水性藥物起到潤濕分散的作用，以改善難溶性藥物的潤濕度。目前，在共研磨技術中，最常用的載體是聚乙烯吡咯烷酮k30、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇類、微晶纖維素、甘露醇，除此之外還有泊洛沙姆、交聯聚維酮、β-環糊精、殼聚糖、預膠化淀粉、乳糖等。亦有文獻報道，將化學修飾的刺梧桐樹膠與尼莫地平共研磨，制得的研磨物可顯著提高尼莫地平溶出度[2]。在制備共研磨物時，一般情況下采用單一載體，但是當單一載體無法達到預期溶出的效果，或由于研磨時間長，使藥物與載體緊密的黏附于研缽，造成投料浪費與清理困難時，可采用混合載體，消除單一載體的弊端。馬林等以甘露醇與聚乙烯吡咯烷酮k30為混合親水性載體材料，與藥物水飛薊素的比例為1∶1∶1，至于球磨機中共研磨，制得研磨物溶出完全，黏附作用消除[3]。

2 親水載體與藥物的比例

共研磨過程中，在一定范圍內，增加親水載體與藥物的比例，共研磨效果越好，但是當親水載體與藥物的比例達到一定程度，藥物可完全均勻分散于親水載體中，增加親水載體與藥物的比例對研磨效果影響不大。儲茂泉等運用球磨法制備丹參酮（TAN）-預膠化淀粉（PGS）共研磨混合物，考察了不同載體與藥物比例對丹參酮溶出度影響，共研磨混合物中的TAN溶出度較原料藥明顯增大。PGS所占比例越大，TAN的溶出度就越大，當PGS與TAN比例為1：7和1：9時共研磨混合物的溶出度相差不顯著，表明TAN已接近充分地分散[4]。

3 研磨時間

共研磨時間越長，共研磨混合物中藥物的溶出度就越大，但共研磨達到一定時間差別已不明顯。這是由于藥物在共研磨過程中，逐漸由晶體狀態轉變成微晶直至無定形狀態。當藥物達到或接近無定形狀態時，溶出度便接近了最大值。繼續研磨，溶出度增加不明顯，反而耗能增加。文獻報道，將尼群地平與MCC按1∶4至于球磨機中研磨，分別考察不同研磨時間對溶出的影響，隨著共研磨時間的延長，藥物溶出顯著加快，研磨40min即可達到較好的效果，研磨50min和40min藥物溶出無太大變化[5]。

4 研磨頻率

在相同研磨時間內，研磨機頻率越大，藥物溶出越快。但是研磨過程中由于機器快速轉動，藥物與研磨杯之間摩擦碰撞會產生大量的熱量，可能會使藥物粘連，因此應兼顧藥物溶出及機器損耗，選擇合適的研磨頻率。

5 研磨球數量

一般情況下，研磨球數量越多，研磨強度越大，藥物研磨越充分。但是當研磨物中含有熔點較低或易產生粘性的藥品或輔料時，應用小球研磨降低研磨強度，防止共研物粘連結塊[6]。

共研磨技術可顯著提高難溶性藥物的溶出度，是由于研磨球之間存在高速的剪切力、撞擊力、摩擦力，其碰撞機械能轉化為藥物分子勢能，使得藥物粒徑減小，且分布比較均勻，比表面積大大增加，使溶出增加。親水載體的使用，增加了疏水藥物的親水性，亦會增加藥物溶出，從而有利于難溶性藥物生物利用度的提高。共研磨技術還可通過親水載體對藥物產生的抑晶作用，阻止微粉化藥物的聚集，使研磨物穩定性較好。毛麗娟等運用球磨法制備了蘭索拉唑共研磨物，對其穩定性進行考察，穩定性較好，而單純物理混合物則溶出明顯下降[7]。共研磨技術是固體分散體技術的一種，可有效地改善難溶性藥物的溶出度，且研磨物穩定性較好，該法操作簡便、快捷，不使用有機溶劑、無環境污染，具有工業化推廣的良好前景。

[1]張永模,高秀蓉.增加難溶性藥物生物利用度方法研究新進展[J].西南軍醫,2010,12(2):311-312.

[2]張競,陳小平.化學修飾的刺梧桐樹膠作為促進難溶性藥物尼莫地平溶解度載體的評價[J].國外醫學:藥學分冊,2002,29(4):254.

[3]馬林,方偉,蘇玉永,等.共研磨法改善水飛薊素固體分散體的溶出度[J].中國醫院藥學雜志,2012,32(17):1361-1365.

[4]儲茂泉,古宏晨,劉國杰.丹參酮-預膠化淀粉共研磨混合物的研究[J].中國現代應用藥學雜志,2001,18(5):359-362.

[5]游本剛,潘海敏,唐麗華,等.共研磨法改善尼群地平體外溶出度的研究[J].中國藥房,2010,21(21):1976-1978.

[6]李新章,唐麗華,游本剛,等.尼群地平共研粉末及其微丸的制備[J].中國新藥雜志,2010,19(3):246-257.

[7]毛利娟,王永祿,李學明,等.共研磨法提高蘭索拉唑的溶出度[J].中國醫藥工業雜志,2011,42(8):595-606.

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