多發性骨髓瘤的治療進展

陳蓓莉

廣西壯族自治區桂林市醫學院附屬醫院，廣西 桂林 541001

多發性骨髓瘤的治療進展

陳蓓莉

廣西壯族自治區桂林市醫學院附屬醫院，廣西 桂林 541001

本文通過分析多發性骨髓瘤的治療進展，旨在為多發性骨髓瘤治療提供新的靶點。研究發現磷脂酰肌醇3－激酶（phos-phatidylinositol 3－kinase，PI3K）/絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt/及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammal target of rapamycin，mTOR）所組成的信號通路在多發性骨髓瘤中的發生發展中可以促進瘤細胞的增殖、抑制凋亡及促進血管新生。故通過多步驟抑制PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路聯合抗腫瘤藥物可以明顯提高骨髓瘤細胞化療效果。

磷脂酰肌醇3－激酶；絲/蘇氨酸蛋白激酶；哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；信號通路；細胞凋亡；靶點；逆轉多藥耐藥

多發性骨髓瘤（multiple myeloma MM）是一種漿細胞惡性克隆性疾病，因其凋亡障礙，目前臨床療效尚不理想［1］。由于MM細胞分子遺傳學的某些變化，易對標準劑量化療耐藥。目前尚無很好的根治療法，普遍的提出減少患者體內的腫瘤負荷，再合免疫以及靶向療法治療微小殘留病，可望使患者長期無病生存，延長總生存期。

1 傳統的治療方法

過去，采用常規的治療方案，如MP、M2、VAD等化療方案，效果不甚理想。有的患者是病情無法緩解，更多的是進入平臺期后的疾病突然進展，使大多數化療方案相繼耐藥，失去作用。

2 大劑量治療（HDT）繼以干細胞移植治療

繼1983年McElwain與Powles提出對于年輕的MM患者可采用大劑量治療（HDT）后，近年研究發現，老年MM患者同樣可以實行HDT。研究結果表明：大劑量HDT治療可以克服低劑量用藥所產生的耐藥，進而提高完全緩解率［2］，這一結果引發了對大劑量化療/放療繼以干細胞移植治療MM的深入研究。目前，干細胞移植治療中主要采用外周血干細胞作為自體移植的干細胞來源，異基因骨髓移植雖然具有復發率低的優勢特點，卻受到患者年齡、供者來源的限制，在MM的治療上不占據重要位置。由此可見，MM的治療效果還是不理想。

3 免疫及生物靶向治療

臨床上，越來越多的患者會因為對細胞毒藥物不再敏感而產生復發或病情惡化，甚至死亡。隨著對MM發病機制的不斷深入了解為MM的免疫療法和生物治療奠定了理論基礎。過繼性T細胞治療、α－INF維持治療、獨特型腫瘤疫苗等等，特別是萬珂以蛋白質酶體為標靶治療目標的癌癥用藥的出現，開啟了腫瘤細胞通向凋亡的大門。

4 PI3K/Akt/m TOR信號通路抑制劑治療

磷脂酰肌醇3－激酶（phos－phatidylinositol 3－kinase，PI3K）/絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt/及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammal target of rapamycin，mTOR）所組成的信號通路在多發性骨髓瘤中的發生發展中可以促進瘤細胞的增殖、抑制凋亡及促進血管新生中起著重要的作用。因而PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑的研究在抑制瘤細胞的增殖、促進凋亡及抑制血管新生這一水平上有著重要的意義。目前，臨床上常用的PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑包括PI3K抑制劑、Akt抑制劑及mTOR抑制劑。PI3K抑制劑包括wortmannin、LY294002，PX2866；Akt抑制劑包括perifosine、PX316等；mTOR抑制劑包括rapamycin和CC－5013［7］。

MM平臺期后的疾病突然進展目前Ge N［5］認為與PTEN基因缺失有關，Hyun［6］認為PTEN基因缺失后會導致磷脂酰肌醇3－激酶/絲/蘇氨酸蛋白激酶/及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號傳導通路活化。而PI3K/Akt/mTOR信號通路活化又與瘤細胞的增殖、血管新生及瘤細胞的侵襲有關。國內外多個學者［8－10］運用PI3 K/Akt抑制劑聯合抗腫瘤藥可提高多種腫瘤細胞化療/放療的效果、降低化療藥物的毒性反應。Pene等研究PI3 K/Akt抑制劑LY294002和Wortmannin能明顯抑制多發性骨髓瘤細胞系OPM2和RPMI8226的增殖，阻滯細胞周期于G0/G1期，從而介導瘤細胞的凋亡，而mTOR抑制劑rapamycin在介導這兩種瘤細胞凋亡的作用甚微。Raje等研究mTOR抑制劑rapamycin和CC－5013聯合反應停在誘導骨髓瘤細胞凋亡作用上有協同作用，而且在臨床前試驗上［13］以證明mTOR抑制劑rapamycin能阻滯細胞周期于G0/G1期，增強化療藥或抗血管新生藥介導瘤細胞的凋亡。Maria等報道rapamycin聯合干擾素能增強骨髓瘤細胞系H929的凋亡。

而PI3K/Akt/mTOR信號通路各種抑制劑聯合化療藥地塞米松、干擾素對骨髓瘤細胞的凋亡有無協同作用在國內尚未見報道。地塞米松治療多發性骨髓瘤的療效已非常肯定；IFN－α治療多發性骨髓瘤的結果卻喜憂參半，究其原因在多發性骨髓瘤中存在相當復雜的發病機制，IFN－α誘導細胞凋亡是通過激活凋亡基因Bax等來介導細胞凋亡，而國內多位學者報道在乳腺癌等其他實體瘤中抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路可通過活化凋亡相關蛋白Bax來介導細胞凋亡，Georgakis等報道在霍杰金氏淋巴瘤抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路可通過活化凋亡相關蛋白caspase 9等激連反應來介導細胞凋亡。Maria等報道在骨髓瘤細胞系H929中抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路是通過上調Bim凋亡基因及下調抗凋亡基因XIAP來介導榴細胞的凋亡。而抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路在多發性骨髓瘤中的作用機制國內卻未見報道。

綜上所述，通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路對骨髓瘤細胞凋亡的實驗研究，進一步了解LY294002、rapamycin和/或干擾素、地塞米松對骨髓瘤細胞系KM3、SKO007、XG－6及各期多發性骨髓瘤患者骨髓單個核細胞的凋亡的差異，比較在哪些患者或骨髓瘤細胞系各藥物間有協同作用；同時進一步了解PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑與干擾素、地塞米介導細胞凋亡的機制，為多發性骨髓瘤治療提供新的靶點，也為多步驟抑制PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路聯合抗腫瘤藥物提高骨髓瘤細胞化療效果及逆轉多藥耐藥奠定理論依據。

［1］Moller C，Stromberg T，Juremalm M，et al.Expression and function of chemokine receptors in human multiple myeloma.J Leukemia，2003，17：203－210.

［2］Selby PJ，McElwain TJ，Nandi AC，et al.Br J Haematol，1987，66：55.

［3］Bjorkstrand B，Svensson H，Ljungman P，et al.Blood，1997，90（suppl 1）：1862.

［4］Fermand JP，Ravaud P，Chevret S，et al.Blood，1998，92：3131.

［5］Ge N L，Rudik off S.Expression of PTEN in PTEN deficient multiple myeloma cellsabolishes tumor growth in vivo［J］.Onco－gene，2000，19：4091－4012.

［6］Hyun T，Yan A，Pece S，et al.Loss of PTEN expression leadingto high AKT activation in human multiple myeloma［J］.Blood，2000，96：3560－3571.

［7］Hsu J，Shi Y，Krajewski S，et al.The AKT kinase is activated in MM tumor cells［J］.Blood，2001，98：2853.

［8］Ihle NT，Williams R，Chow S，et al.Molecular pharmacology and antitumor activity of PX2866，a novel inhibitor of phos－phoinositide232kinase signaling［J］.Mol Cancer Ther，2004，3（7）：763－772.

［9］Hu L，Hofmann J，Lu Y，et al.Inhibition of phosphatidylinositol3’－kinase increases efficacy of paclitaxel in in vitro and in vivo ovarian cancer models［J］. Cancer Res，2002，62（4）：10872－1092.

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R733.3

A

1007－8517（2013）06－0046－02

2013.01.22）

廣西壯族自治區衛生廳自籌經費科研課題，課題合同號：Z2008278。