瑞舒伐他汀在動脈粥樣硬化中抗炎機制的研究進展

李 平 甘劍挺

（廣西醫科大學第六附屬醫院心內科，廣西 玉林 537000）

瑞舒伐他汀在動脈粥樣硬化中抗炎機制的研究進展

李 平 甘劍挺

（廣西醫科大學第六附屬醫院心內科，廣西 玉林 537000）

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是由多種炎性細胞通過相關的炎性介質，如細胞因子、黏附分子等相互關聯、相互作用而引起的一種慢性炎癥疾病。此外炎性反應在斑塊不穩定和血栓形成中亦扮演著非常重要的角色。瑞舒伐他汀作為一種強效的新型他汀類藥物，不僅有強效降脂，而且有不依賴于其降脂特性的抗炎和穩定斑塊作用，對改善AS過程起著重要作用。本文就瑞舒伐他汀在AS抗炎機制的研究進展作一綜述。

瑞舒伐他汀；動脈粥樣硬化；抗炎機制；研究進展

動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管疾病的主要病理生理基礎。AS被認為是一種慢性炎癥、自身免疫性疾病，涉及內皮細胞、血管平滑肌細胞、氧化型低密度脂蛋白（Oxidized Low Density Lipoprotein，OxLDL）、單核/巨噬細胞和T細胞等。同時，炎性反應是引起AS斑塊不穩定的關鍵因素，抑制脂質堆積和炎性反應成為治療AS的關健。他汀類藥物出現在20世紀80年代末期，屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，它不僅能降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），同時還有顯著的抗AS作用。且他汀類藥物治療AS的作用機制并不依賴于其降脂的特性，可能跟以下功能相關，如抗炎性反應、穩定斑塊、促進血管平滑肌細胞凋亡和改善內皮功能、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌細胞增殖與遷移等，基于以上多種作用機制，目前他汀類藥物已成為治療AS的基石。瑞舒伐他汀具有獨特、強效降低LDL-C和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用，同時能抑制炎性反應，減輕AS斑塊[1-2]，是目前上市的安全、高效、降脂全面的新型他汀類藥物。現就瑞舒伐他汀在AS抗炎機制的研究進展作一綜述。

1 炎性反應與動脈粥樣硬化的關系

AS的發生、發展到轉歸均是一個慢性的炎癥過程，各種炎性細胞在細胞因子、黏附分子等炎癥介質的相互關聯、相互作用下，共同促進了AS的發展[3]。目前研究較多且與AS發生和發展關系較為密切的炎性細胞是單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞。AS病灶內的巨噬細胞來源于體循環中的單核細胞，因而單核細胞穿越血管壁是AS發生的關鍵步驟。目前國內外研究表明誘導單核細胞遷移過程中最重要最強的誘導劑是單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），而巨噬細胞集落刺激因子是誘導單核細胞分化為巨噬細胞最主要的刺激因子。巨噬細胞活化后可借助于細胞膜上的清道夫受體大量攝取OxLDL，造成細胞內脂質聚集；同時OxLDL亦能影響巨噬細胞內膽固醇外流途徑，引起巨噬細胞內膽固醇的蓄積。同時巨噬細胞還可轉變為泡沫細胞，而泡沫細胞的出現被認為是AS的早期細胞學特征。巨噬細胞亦可分泌基質金屬蛋白酶（MMPs），MMPs在斑塊破裂過程中起著重要作用，其中最主要的是基質金屬蛋白酶-9（MMP-9），能夠特異性降解細胞外基質，削弱纖維帽結構，從而促進斑塊的破裂。

T淋巴細胞介導的免疫反應在AS的發生、發展過程中起著非常重要的作用[4]。研究中發現晚期斑塊中可見到較多CD4+T淋巴細胞，以輔助性T細胞1型（Th1）細胞居多。而Th1細胞主要分泌IFN-γ、TNF-α、TNF-β及IL-2等細胞因子，參與細胞免疫反應。而輔助性T細胞2型（Th2）細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等細胞因子，可輔助B細胞產生抗體，促進過敏反應，參與體液免疫。研究表明Th1細胞具有致AS的作用；而Th2細胞則具有促進和抵抗AS的雙重作用[5]。且已有研究證實，急性冠狀動脈綜合癥（ACS）的發生與Th1/Th2細胞的失衡密切相關[6]。

C-反應蛋白（CRP）在促進AS發生發展中起重要作用，其由IL-6誘導肝細胞合成，是目前發現的最重要的AS炎性標記物，是AS疾病重要的獨立危險因子和最有力的預測因子之一。研究表明心血管疾病患者的外周血循環或粥樣斑塊中的CRP，皆能引起樹突狀細胞（單核細胞源性）的活化，并能誘導其介導的T淋巴細胞的活化[7]。另一研究表明，CRP不僅可增強血管平滑肌細胞組織因子（TF）的表達，并能抑制TF途徑的抑制物（TFPI）的表達，提示CRP可能促進動脈血栓的形成[8]。

黏附分子（CAM）在AS發生發展過程中亦起著重要的用。CAM能夠介導淋巴細胞或單核細胞與內皮細胞的黏附，協助它們穿過內皮細胞層進入血管壁，同時通過CAM可使這些細胞免于凋亡，從而引起早期血管內皮細胞的損傷。目前研究表明與AS密切相關的黏附分子有：血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、E-選擇素（E-selectin）、P-選擇素（P-selectin）、L-選擇素（L-selectin）和淋巴細胞功能相關抗原-1（LFA-1，CD11a/CD18）等，其中對ICAM-1和VCAM-1的研究較為深入。VCAM-1和ICAM-1是在血管內皮損傷或炎性因子的刺激下由內皮細胞表達產生，二者的表達水平可反映冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度，且前者的升高提示了斑塊的不穩定狀態[9]。

單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）是一種趨化因子，不僅介導體內單核細胞的趨化，亦能使滾動的單核細胞牢固地黏附在活化的內皮細胞表面，從而在單核/巨噬細胞的聚集過程中擔任重要角色。研究表明如果MCP-1或其受體CC型趨化因子受體2（CCR2）的表達缺失，可減少單核細胞的浸潤和動脈脂質的沉積，從而減少發病風險或減輕疾病的嚴重程度。IL-6是一種由多種細胞在各種刺激下產生的多功效細胞因子，能促進細胞的增殖，影響淋巴細胞的分化和功能，調節炎癥過程。薈萃分析顯示，IL-6的長期升高與冠心病的高危因素（如高膽固醇血癥）等同。TNF-α是具有多重效應的細胞因子，主要由激活的單核/巨噬細胞產生，參與黏附分子的表達，炎性細胞的激活和募集，并可通過影響脂質代謝而促進AS的發生。研究表明由TNF-α介導的長期的血脂水平異常可增加心血管疾病的發病率和病死率[10]。此外，TNF-α還可促使MMPs的表達，導致纖維帽變薄，進而增加了斑塊的不穩定性。

目前研究表明除上述炎癥介質外，與AS關系較密切炎癥介質還包括IL-1、IL-10、IL-18、TGF-β等等。

2 瑞舒伐他汀抗炎機制的基礎研究

瑞舒伐他汀可以通過抑制炎性趨化因子、黏附分子和炎性細胞因子的表達，降低CRP的表達水平，參與改善動脈粥樣硬化的病理過程。研究提示白細胞分化能性抗原（CD40）及其配體（CD40L）二者間相互作用，可共同促進致動脈硬化因子的表達，從而參與了AS的病理進程。而瑞舒伐他汀能下調CD40L而發揮抗炎作用；亦能通過上調單核細胞過氧化物酶體增殖激活受體-γ（PPAR-γ），進而下調MMP-9的表達，從而改善炎性反應。環氧化酶-2（COX-2）廣泛表達于病變血管內的單核/巨噬細胞、內皮細胞及中層平滑肌細胞中，COX-2的表達與血漿CRP濃度呈正相關，瑞舒伐他汀亦可干預COX-2及前列腺素的合成發揮抗炎作用[11]；同時通過抑制CRP 的合成并拮抗CRP 的致炎作用[11,12]。亦有研究表明，瑞舒伐他汀的抗炎作用可通過影響循環中單核細胞的TLR-4、CD14表達水平而下調CRP[13]。多個冠心病的一級和二級預防研究證實：使用他汀類藥物的臨床獲益程度部分與CRP水平的降幅相關。但CRP是AS的重要標志物還是AS的治療靶點，是AS發生的結果還是其產生的原因，均有待進一步的研究以及循證醫學的資料來考究。另有研究表明瑞舒伐他汀可抑制IFN-γ誘導的巨噬細胞表面主要組織相容抗原（MHCII）的表達，并能抑制巨噬細胞表面刺激信號的表達[14]。研究證實LFA-1在自身免疫性疾病或炎性反應中發揮著重要的致病作用，而他汀類藥物能抑制LFA-l介導的淋巴細胞黏附共刺激作用[15]。Sironi等[16]研究表明，在腦卒中模型的大鼠中，使用瑞舒伐他汀干預可降低MCP-1、TGF-β、IL-1β、P-選擇素的表達水平，從而抑制炎性反應，起保護炎癥區域的作用。另外，CCR2可被瑞舒伐他汀下調，從而減輕炎性反應對內皮細胞的損傷作用[17]。OxLDL能激活巨噬細胞，降低內皮細胞NOS的表達水平，并誘導其釋放多種細胞因子，促進血管損傷及炎性反應。而瑞舒伐他汀可阻止OxLDL對NOS的下調作用，降低類異戊二烯的生物合成，減少血管及內皮細胞超氧陰離子的形成等，從而發揮其抗氧化效應。Park等[18]研究顯示，瑞舒伐他汀能抑制大鼠高血壓腎臟受損模型中的ICAM-1和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達而減輕炎性因子對內皮細胞的損傷，減輕炎性細胞對炎癥區域的損傷程度。在apoE基因缺失小鼠中，瑞舒伐他汀可通過抑制ICAM-1和VCAM-1表達而產生抗炎及抗血栓形成作用[19]。

另外，在Ca2+內環境變化的過程中，氧化應激反應的發生可加重內皮細胞的損傷，加速了AS的進程，而他汀類藥物可影響鈣離子轉運蛋白及細胞膜相關離子通道，使Ca2+內環境處于穩定，減少炎性反應對血管壁的損傷，從而起到抗炎和延緩AS的作用[20,21]。

3 瑞舒伐他汀抗炎機制的臨床研究

臨床上，利用瑞舒伐他汀的非降脂特性已經受到國內外越來越多的關注，其抗氧化、抗炎及免疫調節等作用，在AS的防治中起著重要地位。在高膽固醇血癥患者中，瑞舒伐他汀除可明顯降低血清總膽固醇和LDL外，還可降低CRP、MMP-9的表達水平[22]。在急性冠狀動脈綜合征患者中，瑞舒伐他汀可抑制CD4+T淋巴細胞介導的內皮細胞凋亡和通過減少T淋巴細胞上CD69和TNF相關的凋亡誘導配體（TRAIL）分子表達，從而穩定斑塊[23]。Link等[24]研究表明，在肌鈣蛋白陽性的35例ACS患者中使用瑞舒伐他汀治療72h后，可下調抗凋亡蛋白BCL-2表達，而使CD4+和CD28裸T淋巴細胞凋亡數量增多，延緩疾病進展，降低患者病死率。在行PCI治療的急性非ST段抬高型女性患者中，術前使用高負荷劑量，術后常規劑量服用瑞舒伐他汀能明顯降低hsCRP、TNF-α、1L-1和1L-6的血清水平，而術后3個月和6個月內的心血管事件發生率也明顯降低[25]。Andreas等[26]在研究組中納入了肌鈣蛋白陽性的ACS患者35例，予瑞舒伐他汀治療72h后，患者血漿中IFN-γ、TNF-α、IL-6及CRP顯著下降；瑞舒伐他汀可降低斑塊中MCP-l及TNF-α的表達；并能抑制巨噬細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMP-7、MMP-9），消弱白細胞滾動、黏附及遷移運動，而血管內皮細胞合成和分泌一氧化氮的功能則明顯增強。Resch等[27]在研究中發現，瑞舒伐他汀治療24周后，患者血漿中LDL-IgM、銅-OxLDLIgG、OxLDL復合物濃度顯著下降，血漿內源性過氧化物的濃度及過氧化物酶的活性明顯降低，治療前后內源性的過氧化物濃度與炎性標記物成正相關關系，與HDL-C負相關，提示瑞舒伐他汀具有抗炎、抗氧化及免疫調節作用。

4 瑞舒伐他汀通過抑制炎性反應而穩定和逆轉斑塊

斑塊破裂是造成急性冠狀動脈事件的主要原因，而粥樣斑塊內巨噬細胞和T淋巴細胞的含量增加是斑塊破裂的主要原因。瑞舒伐他汀可通過減少單核/巨噬細胞的浸潤，抑制平滑肌細胞及巨噬細胞分泌MMPs，減輕斑塊內的炎性反應，在參與斑塊穩定的過程中起重要的作用。同時，其可誘導血管平滑肌細胞及巨噬細胞分泌和表達組織型金屬蛋白酶抑制物因子-l（TIMP-1），從而抑制膠原降解，通過增加血管平滑肌細胞及膠原的含量，穩定纖維帽；通過減少脂核中脂質沉積，增加斑塊的機械穩定性；通過減少血管內膜和中膜中的巨噬細胞，減少細胞外脂質沉積和內膜新生血管，從而使斑塊趨于穩定[2]。以往研究表明，他汀類藥物只能阻止和延緩已出現的AS進展，卻無法從根本上逆轉動脈粥樣斑塊，而瑞舒伐他汀是現有的唯一能夠逆轉冠狀動脈硬化病變進展的他汀類藥物[28]。Nissen等[29]研究表明，507例冠心病患者接受瑞舒伐他汀治療，349例患者在規范化治療2年后行血管內超聲檢查，結果顯示64%的患者出現了粥樣瘤體積的減少或消退，其中病變最嚴重的10mm血管段內總的粥樣斑塊面積平均減少了9.1%。Kleemann等采用轉基因小鼠建立高脂血癥和AS模型，結果亦表明瑞舒伐他汀可明顯減少斑塊數目和大小。

5 小 結

綜上所述，AS是一種慢性炎癥疾病，此過程涉及諸多粘附分子、趨化因子介導，通過白細胞與內皮細胞，白細胞與白細胞之間等的相互作用。炎性反應在斑塊不穩定和血栓形成中亦扮演著非常重要的角色。AS炎性細胞浸潤及炎性介質分泌，特別是一些細胞因子在局部的相互誘導和協同作用，促進不穩定斑塊的破裂，進而引發心腦血管事件。瑞舒伐他汀作為一種新型強效的他汀類藥物，不僅有顯著的降脂作用，亦能通過不依賴于其降脂特性的抗AS作用，在改善AS過程中發揮著重要作用。隨著基礎和臨床方向對瑞伐他汀作用機制的多方面探討，將為該藥在AS領域的防治作用開辟更為廣泛的應用前景。

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A

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