藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的最新研究進(jìn)展

黃寶強(qiáng)

（廣西南寧市橫縣人民醫(yī)院，廣西 南寧 530300）

藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的最新研究進(jìn)展

黃寶強(qiáng)

（廣西南寧市橫縣人民醫(yī)院，廣西 南寧 530300）

藥物治療；轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌

有數(shù)據(jù)顯示，目前我國結(jié)腸癌的發(fā)病率僅次于肺癌和胃癌，位居第三位，并且發(fā)病率每年仍以一定的速度在增長。目前超過50%的患者會發(fā)生結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)[1]，因此臨床上轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療比較棘手，在前20年，對結(jié)腸癌治療以氟尿嘧啶以及衍生物為主，近年來由于奧沙利鉑、卡培他濱片（希羅達(dá)）、伊立替康等藥物的出現(xiàn)、新的給藥方式和藥物的聯(lián)合提高了轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療效果[2]。隨著腫瘤分子靶向治療研究的日益深入，靶向治療藥物靶向性好、毒副作用低、有效性高等優(yōu)點(diǎn)，在控制腫瘤的治療中具有廣闊的前景。又有最新報道[3]，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌靶向治療藥物（表皮生長因子靶向藥物、血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物）被認(rèn)為是治療結(jié)腸癌的主要方向。有關(guān)進(jìn)展綜述如下。

1 表皮生長因子靶向藥物

表皮生長因子（EGFR）是抑制腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的一個重要靶點(diǎn)。表皮生長因子的表達(dá)異常可以導(dǎo)致細(xì)胞信號通路持續(xù)活化、、細(xì)胞增殖分裂、細(xì)胞無限制生長等，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展[4]。目前，針對表皮生長因子靶點(diǎn)的藥物有兩類，單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑。但美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南只批準(zhǔn)了單克隆抗體用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌[5]。而單克隆抗體包括西妥昔單克隆抗體、尼妥珠單克隆抗體等。西妥昔單克隆抗體和尼妥珠單克隆抗體均與表皮生長因子具有很高的親和力，通過抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

1.1 西妥昔單抗

西妥昔單克隆抗體對表皮生長因子以及異二聚體具有特異性，能夠阻止配體與表皮生長因子的結(jié)合，從而阻斷受體二聚化、酪氨酸激酶磷酸化以及信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。根據(jù)有關(guān)資料顯示[6]，西妥昔單抗能夠抑制表達(dá)表皮生長因子腫瘤的增殖并導(dǎo)致凋亡。我國以及國外一些研究者研究顯示[7,8]，西妥昔單抗與一些化療方案聯(lián)合可以提高轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的療效。

有研究顯示，采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌有效性高于單純使用西妥昔單抗治療，但毒副作用與單純使用FOLFOX方案比較，并未見增加，因此西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌可以獲得較高的臨床效果。2012年ASCO會議中，Adams等報告了其研究結(jié)果[9,10]，該研究納入了1722例FOLFOX聯(lián)合使用西妥昔單抗治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，表皮調(diào)節(jié)素和雙調(diào)蛋白的高表達(dá)多發(fā)生在KRAS、BRAF基因野生型的患者中，與西妥昔單抗的療效存在明顯的相關(guān)性。

1.2 尼妥珠單抗

尼妥珠單克隆抗體與表皮生長因子的親和力與其他單抗對表皮生長因子的親和力是不一樣的。尼妥珠單克隆抗體與表皮生長因子是雙價結(jié)合的，而其他單抗對表皮生長因子是單價雙價同時結(jié)合的[11,12]。這就表明，尼妥珠單克隆抗體對表皮生長因子的高效表達(dá)更加有效。并且由于尼妥珠單克隆抗體與正常組織結(jié)合具有不穩(wěn)定性，因此，反應(yīng)在對患者的影響上就是毒副反應(yīng)的發(fā)生率較低。

有研究顯示[13]，尼妥珠單克隆抗體與伊立替康聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，能夠逆轉(zhuǎn)伊立替康的耐藥性。尼妥珠單克隆抗體與伊立替康聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌與其他單抗相比，疾病的控制率得到明顯提高。因此，尼妥珠單抗與伊立替康聯(lián)合成為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌一種重要的方法。

2 血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物

2.1 阿瓦斯汀

阿瓦斯汀是近年來用于治療腫瘤新型的靶向藥，包含了可結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子是單抗互補(bǔ)決定區(qū)以及人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)[14]，作用機(jī)制是阿瓦斯汀能夠結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子，并防止與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合。

2.2 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種針對血管內(nèi)皮生長因子的重組人單克隆抗體。貝伐珠單抗能夠選擇性的抑制血管內(nèi)皮生長因子，從而阻止血管內(nèi)皮生長因子與受體的結(jié)合，最終抑制血管的形成。研究顯示[15]，貝伐珠單抗能夠通過破壞腫瘤的脈管系統(tǒng)，可以改善腫瘤的血流量和含氧量，使治療效果更好。

3 其他靶向藥物

除了表皮生長因子靶向藥物和血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物之外，還有一些其他靶向的治療藥物也得到了發(fā)展和認(rèn)可。如瓦他拉尼（Vatalanib）[16]就是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，通過在受體酪氨酸激酶水平上抑制VEGF，并且可以中斷下游的激活途徑。依維莫司（Everolimus）[17]是一種mTOR信號通路的抑制劑，該信號通路在細(xì)胞的生長過程中起關(guān)鍵的作用。Brivanib是一種雙重激酶抑制劑，與西妥昔單抗聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌具有很高的療效。

4 小 結(jié)

靶向藥物的最大的優(yōu)點(diǎn)就是能夠大大的擴(kuò)展轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的治療選擇，能夠把藥物最大限度的運(yùn)送到靶點(diǎn)區(qū)，并且能夠直接作用于病變部位，可以降低藥物的使用量，從而減少藥物的毒副作用。靶向治療雖然顯示出了較好的治療效果，但患者個體的耐藥性仍然是不可忽視的一個問題。目前，基因靶向治療技術(shù)的提出成為了研究治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一大熱點(diǎn)。隨著分子技術(shù)的發(fā)展和基因工程的完善，我們相信基因靶向技術(shù)必將成為治療腫瘤的主要方法。

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