家族性噬血細胞綜合征1例

葉宇虹

家族性噬血細胞綜合征(familial hemophagoeytic lymphohistiocytosis, FHL)國外報道逐年增多, 但國內報道較少。現對杭州, 浙江大學醫學院附屬兒童醫院內科收治的1例FHL患兒的臨床表現和診斷治療報道如下。

1 臨床資料

患兒, 男, 8 d, 因“發現血小板減少5 d”于2011年2月15日入住新生兒重癥監護室。患兒系G2P2孕足月剖宮產娩出, 出生體重3500 g, 出生3 d患兒皮膚出現黃染, 在外院查體時發現肝脾腫大。患兒父母非近親結婚, 患兒有1姐(胎齡31周, 順產)生后數小時搶救無效死亡(具體不詳)。外院多次查血常規提示血小板進行性下降, 余兩系正常。入院體格檢查：反應可, 全身皮膚蒼黃, 未見皮疹, 面色蒼白,前囟平, 呼吸尚平穩, 雙肺呼吸音清, 未及啰音, 心律齊, 心前區未及雜音, 腹隆起, 肝肋下4 cm, 質中, 脾肋下5 cm, 質中,四肢肌張力可, 生理反射引出。輔助檢查：入院次日血常規WBC 7.65×109/L, N% 21%, L% 56%, HB 129 g/L, PLT 18×109/L, CRP<1 mg/L。多次查血常規提示血小板進行性下降, 最低為5×109/L, L最低為0.73×109/L。纖維蛋白原(Fib)1.24 g/L, APTT 41.8 S(正常對照23.0 S)。血清鐵蛋白>1500 μg/L。血生化示總膽紅素120.3 μmol/L,直接膽紅素32.6 μmol/L,GPT 33 U/L, GOT 76 U/L,甘油三酯1.44 mmol/L,膽固醇3.54 mmol/L。多次查細胞因子流氏測定IL-10最高 690.0 ng/L(正常參考值2.6～4.9 ng/L), IFN-γ最高51.0 ng/L(正常參考值1.6～17.3 ng/L), IL-2、IL-4、IL-6、TNF均正常。EB病毒抗體IgG 127.3 U/ml(正常參考值0～22 U/ml), IgM陰性。肝炎系列、呼吸道病毒免疫熒光測定、血培養均陰性。取患兒靜脈血3 ml行流式細胞檢測, 提示NK細胞穿孔素水平為14.81%(參考值70.57%±21.32%), CD107a水平為0.51%(參考值14.1%±7.2%)均表達低下。腹部B超示肝腫大, 脾腫大, 膽囊壁增厚。骨髓細胞學檢查示組織細胞及吞噬細胞增多。患兒入院后多有發熱38.5℃左右, 最高達 39.3℃。患兒脾臟進行性增大, 由肋下5 cm增大至臍下2 cm。入院后先后予拉氧頭孢、萬古霉素、美洛培南抗感染, 更昔洛韋抗病毒, 多次輸注血小板、紅細胞、丙種球蛋白、白蛋白、血漿支持治療。診斷為噬血細胞綜合征, 予以國際組織細胞協會制定的HLH-2004方案進行治療, 包括地塞米松5 mg/m2, 加入環孢霉素1.5～2 mg/(kg·d)治療4 d后復查血小板上升至27×109/L, 后上升至55×109/L。患兒體溫基本正常, 脾臟縮至臍下1 cm, 患兒家長要求出院, 予以帶地塞米松片及環孢素口服液出院。出院后在本院血液科隨訪, 加用依托泊苷(VP-16)。出院一月查體肝肋下3 cm, 脾縮至肋下1cm。復查細胞因子提示IL-10 10.3 ng/L, IFN-γ 3.4 ng/L, 基本降至正常范圍。

2 討論

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS), 也稱噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocy-tosis,HLH), 是一組較為少見的由淋巴細胞和組織細胞過度增生、無效免疫應答失控引起多器官高炎癥反應而導致的臨床綜合征, 起病急、病情進展迅速、病死率高。目前分為原發性或遺傳相關性噬血細胞綜合征(pHLH or hHLH)和繼發性或獲得性噬血細胞綜合征(sHLH or aHLH)兩大類型。原發性HLH分為：家族性噬血細胞綜合征(FHL)及免疫缺陷相關性噬血細胞綜合征(immunodeficiency related hemophagocytic lymphohistiocytosis, iHLH), 后者包括Chediak-Higashi綜合征(CHS)、格里塞利綜合征(griscelli syndrome, GS)、X性聯淋巴增生綜合征(x-linked lymphoprolife-rative syndrome, XLP)。繼發性HLH分為外源性因素所致感染相關性HLH, 如病原體、毒素所致；內源性因素, 如組織損傷、代謝產物等相關性HLH, 結締組織性疾病如巨噬細胞活化綜合征(MAS)；腫瘤相關性噬血細胞綜合征,如惡性淋巴瘤、急性白血病等相關性HLH［1］。

國際組織細胞協會于2004年修訂了HLH診療指南中推薦如下診斷標準［2］：滿足以下兩條任一條的可診斷為HLH。①發現HLH相關的分子遺傳學異常者, 結合臨床可診斷為FHL；②滿足下列標準中5條者可以診斷：a.發熱≥38.5℃持續7 d以上。b.脾腫大左肋下>3 cm。c.血細胞減少(兩系或三系), 血紅蛋白<90 g/L, 血小板<100×109/L, 中性粒細胞<1.0×109/L。d.高甘油三酯血癥(禁食后甘油三酯≥3.0 mmol/L)和(或)低纖維蛋白原血癥(纖維蛋白原≤1.5 g/L)。e.骨髓、脾臟或淋巴結中可見噬血細胞但無惡性表現。f.NK細胞活性降低或完全缺失。g.血清鐵蛋白(≥500 μg/L)。h.可溶性CD25(IL-2受體)增高(≥2400 U/ml)。

本病例患兒存在發熱、脾腫大、血細胞兩系減少、低纖維蛋白原血癥、血清鐵蛋白升高, 骨髓象存在噬血現象,故噬血細胞綜合征診斷明確。結合其臨床特點、家族史以及流式細胞檢測結果, 考慮FHL。FHL是少見的常染色體隱性遺傳病, 主要見于嬰幼兒, 發病率五萬分之一［3］。該患兒在新生兒期發病, 有一姐出生后死亡, 需高度懷疑該病可能。目前研究已確定與此綜合征有關的4種基因缺陷, 包括穿孔素基因、Uncl3-D基因, STX1l基因, STXBP2相關基因突變引起 FHL-2、FHL-3、FHL-4、FHL-5的發生［4,5］。通過對基因突變所累及的功能蛋白進行篩查來明確是否存在原發性HLH不失為一種簡單而有效的方法。通過穿孔素來篩查FHL2型, 通過CDl07a的檢測來篩查FHL3-5型［6］。本病例患兒NK細胞穿孔素水平低下, CD107a表達低下,支持FHL可能。但因受實驗室條件的限制, 未做基因水平檢測。

對于HLH的治療, 目前已報道的樣本量較大的是國際組織細胞協會開展的HLH-94方案：藥物主要包括環孢霉素A(CsA)、地塞米松、依托泊苷(VP-16)三聯治療, 3年生存率約為54%［7］。2004年該協會又推出了HLH-2004方案, 將VP16提前到治療開始時。該患兒經過HLH-2004方案治療,體溫正常, 血小板上升, 脾臟縮至正常, 提示該方案對控制病情有效。而要根治FHL的唯一方法是異基因造血干細胞移植。因此, 對基本明確診斷為原發性HLH特別是FHL者,應及早尋找供者, 做好造血干細胞移植的準備并適時實行移植。本病起病急、進展迅猛、預后差, 臨床醫生需提高對本病的了解, 及時診斷, 早期給予干預治療, 早期控制病情, 提高患兒的生存率。

［1］ 湯永民. 加強兒童噬血細胞綜合征的早期診斷與干預研究. 臨床兒科雜志, 2009, 27(8):705-708.

［2］ Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004：diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagoeytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer, 2007, 48(2):124-131.

［3］ Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr, 2007, 166(2):95-109.

［4］ Zur SU,Beutel K,Kolberg S,et al. Mutation spectrum in children with primary hemophagocyfic lymphohistiocytosis：molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STXI 1, and RAB27A. Hum Mutat, 2006, 27(1):62-68.

［5］ Cetica V, Santoro A, Gilmour KC, et al. STXBP2 mutations in children with familial haemophagocytic lymphohistiocytosis type5.Med Genet, 2010, 47(9):595-600.

［6］ Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohist-iocytosis. Blond, 2011(118)：4041-4052.

［7］ Henter JI, Samuelesson-Home A, Arico M, el al. Treatment of hemophagocytiec lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow tansplan-tation. Blood, 2002(100)：2367-2373.