抗血小板治療的爭議與共識

劉健，郭靜萱

冠心病已成為我國城鄉(xiāng)居民致殘、致死的主要原因之一。每年大約70萬人死于冠心病，約占全部死亡的四分之一[1]。而冠心病的死亡主要是由于急性冠狀動脈（冠脈）綜合征（ACS），抗栓治療能顯著降低ACS的發(fā)病率和死亡率，在ACS治療中起著至關(guān)重要的作用。抗栓治療包括抗血小板治療和抗凝治療。在過去的十年中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療能顯著降低ACS和經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）相關(guān)的冠脈內(nèi)血栓和再梗死風(fēng)險，是目前ACS治療和PCI圍術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板方案。但是，對于抗血小板治療藥物劑量、強度、與其他藥物聯(lián)合使用、新型口服抗血小板藥物涌現(xiàn)后血栓和出血的平衡等重要問題一直沒有明確答案。近年來，倍受關(guān)注的話題主要在如何進(jìn)一步改善ACS患者和PCI治療中抗血小板治療的療效，特別在預(yù)防缺血事件和避免出血增加的平衡、亞洲患者是否存在抗血小板治療“抵抗”問題，以及如何克服這個問題等方面。本文將在這幾個方面，綜述目前的爭議及可能達(dá)成的共識。

1 平衡抗血小板治療的缺血/出血風(fēng)險，實現(xiàn)最大化臨床獲益

對于ACS患者， 特別是高危患者，積極的PCI治療減少了因缺血風(fēng)險導(dǎo)致的心血管不良事件、明顯降低了死亡風(fēng)險。隨著人們對ACS發(fā)病機(jī)制的深入研究，逐漸認(rèn)識到ACS患者長期存在血小板激活所帶來的血栓風(fēng)險，因此，就要求強效和長程的抗血小板藥物治療。近十年來，噻吩吡啶類的P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療，始終是ACS及PCI患者的“標(biāo)準(zhǔn)”治療手段。多個大型臨床研究，諸如CURE，CLARITY，COMMIT，CREDO等都證明了上述療法針對ACS患者，無論其接受血運重建治療[包括冠脈搭橋術(shù)（CABG）]還是藥物保守治療均具有良好的安全性和有效性。然而，在臨床實踐中隨著逐步強調(diào)并重視抗血小板治療的療效，強效抑制血小板聚集后帶給患者的高出血風(fēng)險也在相應(yīng)增加。GRACE研究是真實世界的觀察性研究，其數(shù)據(jù)表明ACS患者院內(nèi)出血風(fēng)險達(dá)4%[2]。同時，中國的ACS臨床路徑的疾病登記研究結(jié)果也證實ACS患者院內(nèi)大出血風(fēng)險接近5%[3]。GUSTO、OASIS、CURE等多項研究均證實，ACS患者長期抗栓治療中發(fā)生出血發(fā)生率很高—最高可達(dá)10%。ACS患者的高出血風(fēng)險顯著影響其遠(yuǎn)期預(yù)后，并可導(dǎo)致死亡率顯著升高。一項研究顯示，ACS患者住院期間發(fā)生大出血導(dǎo)致死亡風(fēng)險升高3～6倍[4]；另一項研究則提示，對于CRUSADE評分＞30的出血中高危以上患者，抗栓治療出血風(fēng)險增加2～4倍，死亡率增加2～3倍[5]，可見出血并發(fā)癥對ACS患者預(yù)后產(chǎn)生很大的影響。

隨著對出血危害認(rèn)識的逐步深化，臨床抗血小板治療的理念也在逐漸改變，由傳統(tǒng)的強調(diào)降低缺血事件相對危險的模式，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧骖櫲毖c出血危險的抗栓策略，即強調(diào)缺血和出血雙獲益。在美國NCDR登記研究數(shù)據(jù)庫中，PCI治療前依據(jù)出血風(fēng)險度進(jìn)行分層發(fā)現(xiàn)，出血高危患者選擇有效的治療策略可降低出血風(fēng)險。近年來，包括歐洲心臟病協(xié)會（ESC）不穩(wěn)定性心絞痛（ UA）/非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）指南（2007年）、ESC心肌血運重建指南（2010年）、ESC非ST段抬高型急性冠脈綜合征指南（2011年）等也將出血風(fēng)險評估和防治措施列入推薦內(nèi)容。2009年，作為評價出血風(fēng)險的有效工具—CRUSADE出血評分系統(tǒng)正式出臺，其根據(jù)紅細(xì)胞壓積、肌酐清除率、心率等指標(biāo)將患者分為極高危、高危、中危、低危和極低危五級，評分越高，患者的出血風(fēng)險則越高。2013年3月發(fā)表的“抗血小板治療中國專家共識”也明確推薦，采用CRUSADE出血風(fēng)險預(yù)測模型，對患者的出血風(fēng)險進(jìn)行個體化評估。根據(jù)危險評分分為很低危（＜20）、低危（21～30）、中危（31～40）、高危（41～50）、很高危（＞50）[6]。此評分系統(tǒng)的推出標(biāo)志著我們在出血危險評估的標(biāo)準(zhǔn)化方面取得了重要進(jìn)步。然而，在評分標(biāo)準(zhǔn)的推廣應(yīng)用方面仍然面臨著困境，如不同研究中，主要和嚴(yán)重出血定義存在差異，這使得臨床上對于出血定義具有多樣性，這可能影響治療方案有效性和安全性的評估，使得抗栓決策的制訂存在一定困難。2011年發(fā)表的BARC評分是基于國際專家共識而產(chǎn)生，旨在克服之前各種出血定義在不同臨床研究中可能造成的歧義，BARC出血評分有清晰的分層描述，結(jié)合實驗室檢查結(jié)果以及臨床終點預(yù)后，便于今后研究者可以全面、持續(xù)清晰地在其臨床研究工作中報告出血風(fēng)險，有助于改善臨床試驗的治療和執(zhí)行效度，在評估ACS抗栓治療中至關(guān)重要[7]。

隨著大型臨床試驗 TRITON TIMI 38 研究和PLATO研究的發(fā)表，標(biāo)志著口服抗血小板藥物治療邁向一個新時代，P2Y12受體拮抗劑的選擇較前更為豐富。但是，隨之而來的問題是如何選擇恰當(dāng)?shù)腜2Y12受體拮抗劑與阿司匹林聯(lián)合進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療？當(dāng)前的共識為：需要充分評估藥物帶來的抗缺血療效和出血風(fēng)險，針對不同類型患者給予個體化治療。TRITON TIMI-38研究結(jié)果顯示表明，普拉格雷具有較好的抗栓療效，但是其出血風(fēng)險相對較高，在存在既往卒中病史、年齡＞75歲以及體重低于60 kg的患者未能帶來凈獲益[8]。在PLATO研究中，相對于氯吡格雷組，接受替格瑞洛治療患者的非CABG相關(guān)的主要出血有所增加，發(fā)生率為4.5%比3.8%。且非CABG相關(guān)的致命/危及生命的出血沒有顯著差異。PLATO研究也顯示，相對與氯吡格雷治療組，接受替格瑞洛治療的ACS患者可以進(jìn)一步降低12個月的心血管死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點達(dá) 16%[9]。近期發(fā)表在 Int J Cardiol上一篇綜述性文章中，作者閱讀分析了替格瑞洛遞交美國國家食品和藥品管理局（FDA）的注冊臨床資料后認(rèn)為，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著增加自發(fā)性出血、主要出血及小量出血、微小量出血的風(fēng)險。同時，替格瑞洛也增加了CABG手術(shù)治療患者停藥24～96 h的致命性出血風(fēng)險，增加了血尿、顱內(nèi)出血、硬膜下血腫或其他顱內(nèi)血腫的發(fā)生率。另外，皮膚瘀斑瘀點、胃腸道出血、腹膜后血腫的發(fā)生率，替格瑞洛組均明顯高于氯吡格雷治療組。因此，對于存在高出血風(fēng)險患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎選擇使用替格瑞洛等藥物[10]。

綜上所述，在抗栓治療中如何獲得臨床凈獲益是平衡缺血與出血問題的重點。我們應(yīng)該在了解指南和循證證據(jù)的基礎(chǔ)之上，采用評價缺血和出血風(fēng)險的評分系統(tǒng)，給予患者進(jìn)行個體化的治療。

2 抗血小板治療反應(yīng)多樣性及其臨床處理策略

近年來，隨著相關(guān)性文章的發(fā)表，血小板反應(yīng)多樣性（VPR）的問題受到了越來越多的關(guān)注。而所謂血小板反應(yīng)多樣性通常是指同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)，其中，血小板低反應(yīng)者（血小板聚集抑制率下降）血栓性事件發(fā)生率較高，而高反應(yīng)者（血小板聚集抑制率升高）則可能引發(fā)高出血風(fēng)險。ARMYDA-PRO等研究顯示，血小板反應(yīng)多樣性與患者的心血管事件發(fā)生率以及最終的臨床結(jié)局可能是密切相關(guān)的。

目前，CYP2C19基因多態(tài)性與臨床結(jié)局之間是否密切相關(guān)，還有一些爭議。 在TRITON-TIMI 38試驗中，CYP2C19失活功能缺失型等位基因攜帶者與非攜帶者相比，聯(lián)合終點事件率顯著上升（HR=1.53，95%CI：1.07-2.19）[11]。已發(fā)表的部分觀察性研究和一些隨機(jī)研究亞組分析結(jié)果，在氯吡格雷治療的反應(yīng)多樣性和患者的臨床結(jié)局的相關(guān)性方面的證據(jù)存在較多的不一致性。在2010年ESC上揭曉的CURE ACTIVE遺傳學(xué)研究為這方面提供了證據(jù)，不同CYP2C19基因型分布患者接受氯吡格雷治療的臨床獲益是一致的；氯吡格雷與安慰劑治療組的出血風(fēng)險與基因型無關(guān)[12]。近期，我國學(xué)者韓雅玲發(fā)表于《歐洲介入心臟病學(xué)雜志》的研究，對中國人群氯吡格雷相關(guān)的基因?qū)W、血小板功能以及臨床事件三方面的關(guān)系進(jìn)行了開創(chuàng)性的、系統(tǒng)性的深入探索，對個體化抗血小板的優(yōu)化治療策略做了有益的嘗試[13]。有些研究報道稱，西方人群CYP2C19功能缺失位點的基因頻率明顯低于中國漢族人群。本研究發(fā)現(xiàn)中國漢族CYP2C19功能缺失位點的基因攜帶分布頻率為13.8%，與既往報道相一致。人群中相關(guān)基因變異對血小板功能的影響高于其對西方人群的影響，研究者發(fā)現(xiàn)接受藥物洗脫支架（DES）植入術(shù)后的高危ACS患者，對抗血小板治療存在高反應(yīng)性（HTPR）與術(shù)后1年臨床事件之間存在相關(guān)性；同時，攜帶CYP2C19基因功能缺失位點（CYP2C19★2/★3）與術(shù)后高血小板反應(yīng)性以及臨床缺血事件均存在相關(guān)性[13]。同期，還發(fā)表了霍勇教授撰寫的述評，他充分肯定了該研究有助于進(jìn)一步明確CYP2C19遺傳變異性對ACS患者不良臨床預(yù)后的影響及其預(yù)測價值。同時，也在述評中指出，盡管目前一系列國內(nèi)外研究證據(jù)從基因型到表型檢測結(jié)果證實與長期血栓事件相關(guān)聯(lián)，但是根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)來制定基于檢測的個體化治療措施，尚為時過早，原因在于：①遺傳學(xué)研究證據(jù)在不同人群中變異性較大，血小板功能檢測方法眾多，現(xiàn)階段國際國內(nèi)缺乏檢測推薦的共識；②前期的基于血小板功能檢測結(jié)果調(diào)整治療的研究，均未能提示該種治療策略的獲益；③2011年發(fā)表的POPULAR研究結(jié)果證實，僅僅血小板功能檢測來判斷ACS患者遠(yuǎn)期預(yù)后是不夠的，應(yīng)當(dāng)綜合分析臨床風(fēng)險因素，才能最終提高對ACS患者長期預(yù)后的預(yù)測價值。所以，檢測指標(biāo)輔以臨床綜合判斷，才是未來治療的方向[14]。

目前，解決血小板反應(yīng)多樣性的策略：有PK/PD研究結(jié)果顯示，CYP2C19慢代謝型受試者，增加氯吡格雷劑量可獲得更強的抗血小板聚集作用[15]。以臨床結(jié)局為終點的CURRENT OASIS7研究表明，高加倍劑量氯吡格雷 (600 mg 負(fù)荷，150 mg Qd)對 PCI患者可顯著獲益[16]。2010年6月， ACCF/AHA發(fā)布的氯吡格雷臨床用藥警示[17]，也推薦增大氯吡格雷用藥劑量可以解決抗血小板治療反應(yīng)多樣性的問題。另外，也可以推薦考慮換用其他抗血小板藥物。如上所述，換用新型口服抗血小板藥物必需充分考慮治療策略的療效/安全性，以達(dá)到最佳風(fēng)險-獲益比。

可見，在抗血小板治療過程中，反應(yīng)多樣性可能受到遺傳、環(huán)境等各方面的影響，鑒于此，臨床抗血小板治療過程中，充分評估臨床風(fēng)險，實施個體化治療是非常重要的。

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