口腔粘膜下纖維化的研究進展

裴艷宏

貴州省遵義醫學院人體解剖學教研室，貴州 遵義 563000

口腔粘膜下纖維性變或成口腔黏膜下纖維化 (oral submucous fibrosis，OSF)是一種慢性、隱匿性、且具有癌變傾向的口腔黏膜疾病。好發于30－50歲中年人，OSF給患者帶來了肉體的痛苦和功能障礙，目前世界衛生組織(WHO)已將OSF列為癌前狀態［1］?，F就OSF的致病因素及治療方面做一綜述。

1 致病因素

OSF的病因不明，目前普遍觀點認為是由多種因素共同作用的結果。主要包括:咀嚼檳榔、遺傳因素、免疫因素、發病相關性基因、營養缺乏等。尤其咀嚼檳榔是OSF的主要致病因素［2］。

1.1 咀嚼檳榔 檳榔對口腔黏膜的危害主要是:粗纖維對黏膜的機械刺激，造成微創傷;化學成分對黏膜的刺激;對細胞產生毒性作用;促進膠原合成等，早期的刺激導致了口腔黏膜的進一步萎縮和潰瘍，持續的組織炎癥導致了癌和組織的纖維化［3］。檳榔導致OSF的機制主要是通過膠原合成通路和膠原降解通路實現的。過量的膠原形成和膠原的降解減少導致了口腔組織中膠原纖維的沉積，從而導致了口腔黏膜的纖維性變。

國際癌癥研究署認為檳榔咀嚼物是I級致癌物，檳榔堿本身可誘導姐妹染色體交換染色體突變及細胞多種類型的微核變化，檳榔的致癌成分還可誘導基因發生突變，如抑癌基因失活、癌基因激活，最終導致癌變發生［4］。所有的OSF患者都咀嚼檳榔，還沒有發現未咀嚼檳榔者患OSF。

1.2 膠原相關性基因 OSF的致病過程是一個多因素多通路的復雜事件。Li等［5］研究發現，LOR、COMP、CXCL9基因在OSF組織中高表達，而KRT19和CYP 3A5基因在OSF組織中低表達;這5個新OSF靶標基因的發現提示，OSF的發病機制可能與OSF細胞防御能力增加、膠原合成異常、免疫炎癥反應增強、上皮更新能力下降和細胞解毒能力降低有著緊密關系，從而解釋了OSF中組織病理改變的部分問題。

1.3 營養因素 維生素A、B、C的缺乏，低血清鐵、硒、高血清鋅、銅是OSF易感性增高的重要因素。咀嚼檳榔者唾液及口腔黏膜中銅的含量顯著比不咀嚼檳榔者高，從而促使賴氨酸氧化酶 (LOX)的活性上調，進而，LOX促進膠原纖維的增生。

1.4 免疫因素 研究發現，OSF上皮下結締組織中T淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞明顯增加，且以CD4淋巴細胞占優勢，CD4/CD8比值增大，OSF血清中促纖維化細胞因子IL－ 1 α、IL－ 1β、IL－ 6、TGFβ 1、TNF等水平明顯增高，抗纖維化的細胞因子干擾素－γ等明顯減少［6，7］，因此我們認為黏膜的纖維化可能與檳榔生物堿等外源性抗原刺激所致的變態反應有關。

1.5 遺傳因素 研究發現，OSF患者中HLA－A10、DR3、DR7、HLA－B76表型，HLA－B48/Cw7、－B51/Cw7、－B62/Cw7單倍型發生頻率較高，外周血淋巴細胞姐妹染色體交換頻率 (SCE)顯著高于對照組［8］。

2 治療

2.1 藥物治療 常用的藥物主要有免疫制劑、血管擴張劑、抗氧化劑、酶類、營養制劑。

2.1.1 免疫制劑 糖皮質激素有:氫化可的松、曲安西龍、倍他米松和地塞米松、干擾素－γ、免疫牛奶、胎盤提取物、左旋咪唑等。

2.1.2 血管擴張劑 常用的有左旋咪唑、丁咯地爾、鹽酸布酚寧、茶色素。

2.1.3 抗氧化劑:維生素E、β胡蘿卜素、番茄紅素等。

2.1.4 酶類 膠原酶、透明質酸酶、糜蛋白酶。

2.1.5 營養制劑 人為補充大量的維生素 (維生素A、B、C)及微量元素 (鋅劑、鎂制劑)。

2.2 高壓氧 OSF會伴隨著局部組織缺血、缺氧及營養障礙。高壓氧可提高動脈血氧分壓，增加血氧含量，還可加速病變區新血管形成和側枝循環的建立，從根本上改善局部供血、供氧，加速病變組織的修復，達到治療OSF的目的。

2.3 物理療法 物理療法主要是改善OSF患者不同程度的張口受限。一般是在上下切牙之間放置壓舌板 (數目根據張口度決定，以獲得患者最大張口度并且無痛為標準)，每次1 min，每天5次，并根據患者耐受情況5～10天增加1塊壓舌板，4個月后患者的張口度明顯增加。

2.4 手術治療 手術治療主要是切除病變區纖維條索，改善患者嚴重的張口受限。由于單純切除后會造成組織缺損，需再移植組織覆蓋創面。可用于移植的組織包括口外鄰近皮瓣、顳淺筋膜帶蒂皮瓣、鼻唇溝瓣、舌組織瓣、腭島狀瓣、橈前臂游離皮瓣和股外側皮瓣，這些瓣僅能在短期內緩解張口受限，術后容易復發［9－13］，而頰脂墊瓣、硅膠膜、人造皮瓣效果要優于前者。另外術后應采用壓舌板、支架等物理治療來防止復發。

2.5 中藥治療 中醫學認為，OSF主要是由于嗜食辛辣燥熱之品，溫熱邪毒郁積局部，引起局部氣血不暢，日久氣滯血瘀而成［14］。故臨床上大多采用活血化瘀法治療。常采用小劑量潑尼松龍與丹參注射液聯合應用、雷公藤或是復方制劑丹玄口康 (丹參、當歸、紅花活血化瘀，生黃芪益氣扶正，生地、玄參養陰清熱，白花蛇舌草解毒散瘀，薄荷辛涼爽口，疏散風熱)治療OSF療效明顯優于西藥對照組。

總之，OSF是多因素導致的自身免疫系統疾病，發病機制目前尚未清楚。在治療方面也是多種方法相結合，但不管采取何種方法，首先應當戒除咀嚼檳榔的習慣，并且局部給藥

因其作用直接、給藥集中、用量相對減少而優于全身用藥。

綜上所述，OSF是世界衛生組織公認的癌前狀態，它的發病與喜好咀嚼檳榔有很密切多的關系。由于目前對其發病機制尚未完全清楚，在臨床治療中也有少部分會轉化成癌癥，相信隨著醫療水平的不斷進步，細胞分子及分子生物學研究的不斷深入，完全預防疾病的發生發展已成為可能。

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