CCDC8基因的研究現狀

張 婷 陶春英 李云芬 楊曉娟（綜述） 聶建云*（審校）

（昆明醫科大學第三附屬醫院乳腺科，云南 昆明 650118）

CCDC8基因的研究現狀

張 婷 陶春英 李云芬 楊曉娟（綜述） 聶建云*（審校）

（昆明醫科大學第三附屬醫院乳腺科，云南 昆明 650118）

CCDC8是一個新近確認的基因，該基因編碼雙螺旋結構域蛋白質。目前關于該基因的研究較少，主要研究該基因與3M綜合征的關系，而針對其分子機制，該基因與其他疾病的關系極為少見。本文針對國內外關于該基因的研究，了解其功能以及研究的空白點進行綜述。

CCDC8；分子機制；3M綜合征

1 CCDC8基因結構

2001～2004年間，由世界最權威的22家研究機構組成的MGC（Mammalian Gene Collection）項目組發布了約15000種基因的cDNA文庫，CCDC8基因就是其中之一[1]。CCDC8（Coiled-coil domain containing 8，CCDC8，也稱為P90）是含卷曲螺旋域8基因，該基因編碼雙螺旋結構域蛋白質。人類CCDC8基因（Gene ID：83987）位于19q13.32，全長3334bp（46,913,586～46,916,919），開放讀碼框（ORF）長度為1617bp。Hanson等人指出[2]，CCDC8僅含有單一外顯子。

CCDC8基因在進化程度由低到高的不同物種中，其基因序列具有極高的同一性。有研究證實，CCDC8基因是人體發育重要的基因之一。CCDC8基因的突變，與3M綜合征（3-M Syndrome）密切相關[2,3]，高達80-95%的患者有CCDC8基因突變，甚至有研究認為它是3M綜合征的直接始動者[4]。突變的CCDC8基因通過與CUL7（Cullin 7）、OBSL1（Obscurin-Like 1）和P53基因的相互作用，導致人體生長發育受抑制。

2 CCDC8基因產物及功能

Hanson等人[2]推導出CCDC8編碼的蛋白質具有538個氨基酸，相對子分質量為59kD。其N-端與PNMA1的N-端具有顯著的相似點，其后有一富含丙氨酸的區域，其中包含一個含卷曲螺旋域，而在C-端包含第二個含卷曲螺旋域。CCDC8同樣還含有酰胺化，糖基化，磷酸化，與肉豆蔻酰化（十四烷酰化）的潛在位點。Hanson等人[2]通過RT-PCR分析檢測變量CCDC8在所有組織中均有表達。而在WesternWestern印跡分析[2]檢測到內源性CCDC8表觀相對子分質量約為90 kD，說明存在大量的翻譯后修飾。數據庫分析顯示CCDC8僅在胎盤哺乳動物中直系同源。

當DNA受到損傷時，CCDC8編碼的雙螺旋結構域蛋白質是一個關鍵的輔助因子，通過促進Tip60介導的P53乙酰化參與P53介導的細胞凋亡[2,5]，并且可能通過與細胞支架的銜接蛋白的交互作用參與生長調控[2,5]。轉染HEK293細胞免疫沉淀反應顯示[2]OBSL1與CCDC8和CUL7相互作用，但CCDC8與CUL7之間并無相互作用。Hanson等人[2]提出OBSL1可能充當銜接蛋白，在CCDC8與CUL7之間起到連接作用。盡管有報道指出[14]p90/CCDC8在腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）中被認為是一種候補抑癌基因，但CCDC8蛋白的分子機制目前仍未明確。

3 CCDC8與3-M綜合征

3-M綜合征（3-M syndrome）是1975年以三位遺傳學家Miller，McKusick和Malvaux命名[6]的一種常染色體隱性遺傳疾病[6]，其特征是出生體重偏低和嚴重的產后發育遲緩（最終身高低于平均值，一般為120-130厘米）[6-8]。3-M綜合征通常表現為獨特的面部異形，包括三角臉，前額突出，面中部發育不良，肉質尖鼻和非常豐滿的嘴唇，但是患者智力正常，且沒有任何其他重要系統受累。3-M綜合征的特征還包括短脖，斜方肌突出，胸骨變形，胸廓短，方肩，翼狀肩，脊柱前凸過度，尾指短，關節松動。3-M綜合征少部分患者可出現顱內動脈瘤，男性患者中可出現性腺功能低下癥，尿道下裂[6-8]。

目前有研究認為CUL7、OBSL1以及CCDC8三個基因的突變是造成3-M綜合征的主要原因[2,9,10]。Hanson等人[2]認為CUL7、OBSL1以及CCDC8三個基因在組織分布之間具有很強的相關性，共同參與調控哺乳動物的生長。在3M綜合征中CUL7的突變頻率為67%，OBSL1為28%，CCDC8為5%[4]。目前CCDC8的功能尚未明確，有研究指出[2-5]CCDC8編碼的蛋白質是一個關鍵的輔助因子，通過促進Tip60介導的P53乙酰化參與P53介導的細胞凋亡。Hanson等[2]通過對3名亞洲3M綜合征患者基因組測序同接合性映射，發現CCDC8中有2個不同的純合子1bp重復（614145.0001和614145.0002）。檢測出CCDC8中純合子1bp重復突變（612dupG）可導致過早的移碼和截斷，從而導致功能缺失，在單倍型分析中2名患者被發現具有始祖效應。CCDC8中純合的1-bp的重復（84dupT）導致在lys29的截斷，在該患者的成纖維細胞系中未檢測到CCDC8蛋白。這項研究結果證實，3M綜合征是由調控人類生長的通路缺陷所致的。

4 CCDC8與腫瘤

目前通過親和純化蛋白分析和質譜分析等篩選發現與CCDC8基因密切相關的基因有CUL7（Cullin 7）、OBSL1（Obscurin-Like 1）、P53、DBC1（Deleted in breast cancer 1）、14-3-3、ANKRA2（Ankyrinrepeat protein 2）、FBXW8、YB-1、INF462、ROC1、RCN3、LMNB2、BCR-ABL、RFX7等14個。在上述14個基因中，目前已經證實CUL7、OBSL1、CCDC8和P53基因與3M綜合征相關，其余的11個基因中，文獻證實有的基因與腫瘤的發生發展也有密切關系。

在癌癥基因表達譜數據庫研究[15-16]中值得注意的是P90/CCDC8在腫瘤組織中低表達，包括腎癌和多發性骨髓瘤。2009年，Drucker KL等發現65-80%的神經膠質瘤患者有19號染色體長臂的缺失[11]，而CCDC8基因正是位于該區段內。2011年，Elf S等學者利用FLT3-ITD在CCDC8基因敲除的動物模型中誘導了急性粒細胞白血病，而在未敲除CCDC8基因的動物中未能構建出急性粒細胞白血病，說明CCDC8基因是FLT3-ITD誘導急性粒細胞白血病的關鍵因素[5]。Y盒結合蛋白基因（Y-box binding protein-1，YB-1）是一個與腫瘤細胞的轉錄和翻譯相關的基因，Law JH等研究發現此基因與CCDC8基因相互作用后可以抑制體外培養的乳腺癌細胞及前列腺癌細胞增殖[12]。在上述基因中，P53、DBC1、14-3-3、ANKRA2等是與乳腺癌密切相關的基因。這就啟發了我們，CCDC8基因是否也與P53、DBC1、14-3-3、ANKRA2有相互作用，共同參與了乳腺癌的發生發展。2011年，聶建云等[13]在麥吉爾大學Goodman癌癥中心從事的博士后研究課題，證實了CCDC8基因過表達能顯著抑制乳腺癌細胞的增殖。

5 關于CCDC8的研究空白點

目前，關于CCDC8基因的研究較少，通過研究得出CCDC8與3M綜合征密切相關，CCDC8與某些腫瘤的發生發展也有著密切關聯。而關于該基因與乳腺癌的關系，尚未有確切報道。因此CCDC8與乳腺癌方面的關系還有待于進一步研究。

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R73；Q5

A

1671-8194（2013）19-0088-03

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