難治性肺炎支原體肺炎臨床診治進展

郭業菲

廣西壯族自治區柳城縣人民醫院，廣西 柳城 545299

難治性肺炎支原體肺炎臨床診治進展

郭業菲

廣西壯族自治區柳城縣人民醫院，廣西 柳城 545299

難治性肺炎支原體肺炎一般是指肺炎支原體肺炎經大環內酯類抗生素治療1周以上，病情未見好轉，甚至繼續加重者。臨床表現為持續高熱不退、咳嗽且合并多系統損害。發病機制考慮與對大環內酯類抗生素耐藥、免疫功能紊亂及合并其他病原體感染等多因素有關；大環內酯類抗生素聯合糖皮質激素及纖維支氣管鏡肺泡灌洗是主要的治療方法。

難治性；肺炎支原體肺炎；診斷；治療

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）可引起兒童上或下呼吸道感染，是社區獲得性肺炎的重要病原［1］，目前報道顯示約20%的兒童社區獲得性肺炎均由肺炎支原體所引起［2］。肺炎支原體肺炎（mycoplasmapneumoniae pneumonia，MPP）易復發或遷延不愈，致難治性肺炎支原體肺炎（refracto－rymycoplasma pneumoniaepneumonia，RMPP），嚴重危害兒童健康，已成為臨床關注的熱點，其發病機制及治療尚未完全明確，有許多方面需要進一步探討。

1 RMPP的發病機制

RMPP的發病機制尚未完全明確，目前認為可能與支原體耐藥、免疫學、混合感染等因素有關。

1.1 對大環內酯類抗生素耐藥 大環內酯類藥物是治療MP感染的首選抗生素。但從2001年日本首次分離出對大環內酯類抗生素耐藥的MP［3］之后，多個國家相繼分離出對大環內酯類抗生素耐藥的MP菌株［4］。且MP的耐藥率逐年增長，日本的一項研究顯示2002～2006年MP的耐藥率從0%增至30.6%［5］，另有報道住院兒童MP耐藥率＞80%［4］。由耐藥MP感染引起的MPP治療困難，極易發展為RMPP，故考慮RMPP與MP出現耐藥有關。目前認為，引起MP耐藥的主要機制是大環內酯類藥物作用靶位點的堿基突變，主要存在2063、2064、2067、2617位點突變［6］。

1.2 免疫功能紊亂 MP感染可引起機體細胞免疫和體液免疫功能紊亂［7－8］。嚴永東［9］發現，RMPP和普通MPP患兒CD4＋及CD4＋/CD8＋比值均低于正常對照組，CD8＋、CD19＋及免疫球蛋白G、免疫球蛋白M水平高于正常對照組，RMPP組CD3＋、CD16＋、CD56＋明顯低于普通MPP組和正常對照組，CD19＋明顯高于普通MPP組和正常對照組。

1.3 合并其他病原體感染 由于MP可引起細胞毒性損傷，并誘導細胞凋亡，導致氣管黏膜損傷，易合并肺炎鏈球菌、巨細胞病毒、EB病毒 （又稱人類皰疹病毒4型，EB是發現者epstein和Barr的簡寫，臨床上多直接稱為EB病毒或微小病毒感染）；同時MP感染可降低機體的抗感染能力，易導致條件致病菌感染，這也可能是引起 “難治性”發病的機制之一。

1.4 黏液－纖毛系統損害及肺不張 臨床治療中發現，RMPP患兒痰液黏稠，易出現肺不張；纖維支氣管鏡發現支氣管黏膜充血明顯、粗糙腫脹，管腔見大量黏液栓堵塞管口，且出現炎性狹窄甚至閉塞。考慮為 MP侵害呼吸道黏膜細胞致纖毛運動功能障礙，腺體增生及支氣管上皮細胞脫落，形成黏液栓堵塞氣管，分泌物不能排除，導致肺不張，進而使病情遷延不愈。

2 支原體感染的概述和RMPP臨床表現

支原體是迄今能在無生命培養液中生長繁殖的最小原核細胞微生物，已發現60余種，對人類有致病作用的有3種：MP、人型支原體和解脲支原體。人類對支原體普遍易患，以學齡兒童多見，但嬰幼兒的病情常更為嚴重［10］。MPP起病大多緩慢，潛伏期2～3周，癥狀輕重不一，主要表現為發熱、頭痛、咽痛及刺激性咳嗽。咳嗽早期以干咳為主，陣發性、劇烈，后期有痰，肺部體征少，在整個病程中可無任何陽性體征，少數病例可有呼吸音減弱或干濕性啰音。RMPP多表現為稽留熱［11］，劇烈咳嗽，病情進展迅速，常表現為肺部大片炎性浸潤，可累及單側或雙側肺葉，可出現肺不張及大量胸腔積液、肺膿腫等，以及肺外多器官系統功能損害。肺外損害可表現為腦炎、急性腎小球腎炎綜合征、心肌炎和心包炎、溶血性貧血、噬血細胞綜合征、類傳染性單核細胞增多癥、Stevens－Johnson（又稱口腔－黏膜－皮膚－眼綜合征或多形性滲出性紅斑）綜合征、非特異性肌痛、持續關節痛、關節炎、腹痛、嘔吐、肝損害等多系統受累。

3 RMPP的診斷

符合RMPP的診斷標準，結合病原學檢測及胸部X線檢查及纖維支氣管鏡檢，可對RMPP做出診斷。

3.1 RMPP的診斷標準 ①臨床表現病情重，合并肺外多系統并發癥及肺外多系統損害；②使用大環內酯類抗生素治療≥1周，患兒臨床癥狀和影像學表現繼續加重；③病程長，常 ＞4周；④符合 《實用兒科學》［12］制訂的小兒重癥肺炎的診斷標準。

3.2 病原學檢測

3.2.1 支原體培養 支原體培養是鑒定MP感染的金標準；目前主要應用快速液體培養法，具有方便快捷、特異的優勢，很適合臨床早期診斷，但存在一定假陽性。

3.2.2 血清學檢測 血清學檢測是目前診斷MP感染的常規實驗室手段，肺炎支原體特異性IgM抗體滴度持續 ＞1∶160或雙份血清 （間隔2周）恢復期抗體滴度增加到原來的4倍或下降至原來的1/4［13］可確診支原體感染。其中酶聯免疫吸附試驗檢測方法敏感性高、特異性強、重復性好，1～2h即可得到結果，故臨床最為常用。

3.2.3 分子生物學方法 包括基因探針法，聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）及熒光定量PCR法。PCR法可以檢出微量DNA（相當于1～3個支原體），且實驗時間短、特異性和敏感性高，用藥2周后仍可得到陽性結果，適合于早期快速診斷，還可用于判斷療效，普通PCR易污染而出現假陽性結果；而熒光定量PCR法則避免了普通PCR操作中的污染問題，已應用于臨床，但因技術要求高，基層醫院應用困難。

3.3 影像學檢查 RMPP的胸部X線多可見一個或多個肺葉高密度實變、不張或雙肺廣泛間質性浸潤，常合并胸腔積液。CT可見斑片狀或大片陰影，高分辨率CT可見馬賽

克灌注征象、單側肺透亮度增加、支氣管擴張、毛玻璃陰影等。

3.4 纖維支氣管鏡 RMPP纖維支氣管鏡下均以支氣管內膜炎癥為主要表現，病變部位可見黏膜充血水腫、分泌物附著，葉或段支氣管開口痰堵，管腔內黃膿性痰栓形成，葉或段支氣管開口炎性狹窄、黏膜小結節樣突起、肉芽樣增生物阻塞開口，甚至黏膜糜爛、出血［14］。且檢查同時可以留取肺泡灌洗液進行病原學檢測及藥物敏感試驗。

4 RM PP的治療

4.1 合理應用抗生素 目前兒童主要使用大環內酯類抗生素治療MPP，以紅霉素為首選。常用劑量為20～40mg/（kg·d），分3～4次靜脈滴注或口服；紅霉素對清除支原體肺炎的癥狀和體征明顯，但消除MP效果不明顯，且胃腸道反應重，靜脈滴注時間長，兒童多不能耐受，故目前臨床治療較多應用阿奇霉素，常用劑量為10mg/（kg·d）；但少數文獻報道兩者對MPP的療效，如發熱、病程方面無明顯差異［15］。由于MP血癥的概念［16］的提出，目前多采用兼顧血藥濃度與細胞內藥物濃度平衡的治療方案，即紅霉素與阿奇霉素的序貫療法：先靜脈滴注紅霉素10d左右，然后再口服阿奇霉素3d，停4d，7d為一療程。根據病情變化情況可重復2～4次，甚至達4～8次。到目前為止，臨床上應用大環內酯類抗生素序貫治療MPP還沒有統一標準，均為經驗性治療方案。目前已生產出酮內酯類的泰利霉素、噻霉素等第三代對耐藥菌有效的大環內酯類抗生素。但泰利霉素可伴有嚴重肝損傷、肝衰竭及罕見的視力損害等藥物不良反應，限制了該藥的使用。已有噻霉素治療社區獲得性肺炎的報道［17］，但尚未應用于兒童。對于RMPP，有聯合利福平治療MP感染的報道，對于縮短發熱時間，減輕咳嗽，促進啰音消失，降低平均住院天數均有較好的療效，且用藥安全，不良反應小，值得推廣應用［18］。而韓旭等［19］通過對支原體的藥物敏感性試驗提示，所有MP分離株對利福平耐藥，得出臨床不能應用利福平治療MP及耐藥菌株感染的結論，故需進一步的臨床研究。若病原學檢查提示混有細菌、病毒或真菌感染時，應及時應用敏感藥物。另外，中西醫聯合治療RMPP已引起關注，洪麗軍等［20］、錢亞玲［21］采用大環內酯類抗生素聯合中藥口服及外敷的中西醫聯合治療方法治療RMPP，已取得較好的臨床療效，其機制和方法有待進一步研究和探討。

4.2 糖皮質激素應用 針對RMPP患兒，Tamura等［22］應用甲潑尼龍沖擊治療，Lee等［23］采用了潑松龍口服治療，均取得了明顯的臨床療效，因而對于RMPP患兒可應用糖皮質激素。目前激素的常見用法為氫化可的松或琥珀酸氫化可的松5～10mg（kg·d）或地塞米松0.1～0.25mg/（kg ·d），靜脈滴注；或潑尼松龍1～2mg/（kg·d），分次口服，一般療程3～5d。

4.3 免疫治療 研究表明，對于RMPP在應用免疫調節劑后，治療組平均病情反復次數、持續時間、使用抗生素時間均較對照組明顯減少［10］，故在常規治療效果欠佳的情況下，可以考慮應用免疫治療。

4.4 纖維支氣管鏡的應用 隨著纖維支氣管鏡在兒科疾病中的不斷使用，目前也逐漸成為支原體肺炎的重要診斷工具［24］。肺不張是RMPP常見的肺內并發癥，纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療可以直接對病變部位進行肺泡灌洗，清除氣管分泌物及病原微生物，緩解肺不張，對于病程長、存在氣管炎性狹窄的患兒可以給予球囊擴張，以利于炎性分泌物的排出。并且，可以局部給藥以利于疾病的恢復。對肺泡灌洗液進行細菌培養及藥敏檢測，可以進一步調整治療。

5 小結

對于明確診斷支原體肺炎的患兒，臨床醫師應密切關注患兒的臨床表現，對于持續高熱不退、肺部體征明顯且合并多系統損害的RMPP患兒，應在臨床表現的基礎上結合病原學及影像學檢查，做到早期診斷，早期合理應用大環內酯類抗生素。若合并細菌感染，可根據藥敏試驗結果，聯合應用敏感藥物，必要時聯合應用糖皮質激素或免疫調節劑，對于肺不張的患兒及早應用纖維支氣管鏡肺泡灌洗，大多數患兒預后良好。

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