早期糖尿病腎病的研究進展

王 瑛

（重慶市西郊醫院內一科，重慶 400051）

早期糖尿病腎病的研究進展

王 瑛

（重慶市西郊醫院內一科，重慶 400051）

早期；糖尿病腎病

糖尿病腎病（DN）是糖尿病的慢性微血管并發癥，是糖尿病患者致死的重要原因之一。糖尿病患者中DN的發病率為20%～40%，發病年齡以40歲以上者居多，發病高峰期是在患糖尿病后15年左右。糖尿病患者并發DN的病死率是未并發腎病者的30倍。如在早期進行臨床干預，可以逆轉病情，一旦出現臨床糖尿病腎病，表現為持續性蛋白尿，在治療上只可能延緩而不能阻止其進展為終末期腎病，因而早期診斷對DN的防治和預后尤為重要。

1 早期DN的診斷

2007年美國糖尿病協（ADA）明確提出：1型糖尿病診斷后5年、2型糖尿病診斷確立后應每年篩查尿微量白蛋白[1]。在臨床工作中要強調定期測定糖尿病患者尿微量白蛋白排泄率、血肌酐，以利于早期診治。

2 早期DN的診斷方法

DN早期診斷的指標較多，但至今仍未發現一個可靠的早期診斷指標，依靠多種指標聯合檢測可提高診斷的準確性。

2.1 血中的指標

2.1.1 胱抑素C(CysC)：是一種分子量為13KD的低分子非糖基化堿性蛋白，能在所有有核細胞內表達，并以恒定的速度產生，在生理pH條件下帶正電荷，能夠自由通過腎小球濾過膜，并且幾乎全部被近曲小管吸收后降解，同時腎小管也不分泌CysC，是一種理想的反映GFR變化的內源性標志物[2]。當腎小球出現輕微損傷時，血CysC即可出現升高，并隨病情的進展而升高。多項實驗證明，CysC與GFR具有良好的負相關性。與血尿素氮、肌酐及尿微量白蛋白相比，CysC可能更早反映腎功能損害。

2.1.2 C反應蛋白(CRP)：是參與炎癥或急性反應的主要蛋白。DN是一種由代謝紊亂引起的炎癥性疾病，慢性炎癥可能通過造成腎血管內細胞和系膜細胞的損害等多種途徑使腎損傷，蛋白尿的出現反映了血管內皮功能紊亂及損傷。CRP是炎癥的急性時相蛋白中最敏感的指標，有研究表明，CRP水平與糖尿病腎病腎臟損傷程度平行[3]。有研究結果提示，高水平的CRP不僅是腎衰竭癥狀進展的一個重要因素，還可以對ESRD患者的預后進行預測[4]。

2.1.3 糖基化終產物(AGEs)：是長期高血糖引起蛋白質發生非酶糖化反應生成。AGEs的沉積，可改變細胞外基質的分子結構、功能，可促進單核-巨噬細胞向細胞外基質遷移，并引起單核-巨噬細胞、內皮細胞和系膜細胞分泌導致腎小球增殖性病變的細胞因子。沉積的AGEs會產生大量的活性基團，可與LDL交聯，而導致其清除障礙，促進腎小球硬化。另外AGEs可通過受體途徑對腎造成間接的毒性作用。在體和離體實驗均已證明[5]，AGEs是引起腎小球硬化、間質纖維化及腎小管萎縮，加速糖尿病腎病發生和發展的重要原因。

2.1.4 銅藍蛋白(Cp)：Cp是肝臟轉運銅的主要載體，也是一種急性時相反應蛋白，健康人尿中含量甚微，其不隨年齡、性別的不同而發生變化。多項研究表明2型糖尿病患者血清Cp值顯著高于健康對照組，其中有清蛋白尿者血清Cp增高比無清蛋白尿者更顯著，且其差異具有統計學意義，故測定血清Cp有助于診斷早期DN。

2.2 尿中的指標

2.2.1 尿微量白蛋白（mAlb）：是一種帶有負電荷的白蛋白分子，在正常狀態下由于分子篩屏障和電荷屏障的作用，相對分子量＞6900的蛋白基本不能通過濾過屏障。而糖尿病患者腎微血管損傷，腎小球基底膜結構蛋白的非酶糖化，基底膜電荷屏障缺陷，同時腎臟近曲小管受損均導致尿蛋白的產生[6]。正常mAlb一般在20mg/L以下，當mAlb增至20～200mg/L時稱為微量白蛋白尿，此時尿常規的蛋白測定通常為陰性，故定期測定mAlb是診斷早期DN的重要指標。一旦由微量白蛋白尿發展為蛋白尿，腎功能的進一步衰竭將是不可避免的。

2.2.2 N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)：是一種酸性水解酶，存在于所有組織中，尿NAG主要來源于腎，在腎小管細胞，尤其是皮質近曲小管上皮細胞內含量較多。當DN患者出現腎小管上皮細胞受損時，尿NAG活性顯著增高，且早于其他尿酶。故可認為尿NAG是反映早期DN患者腎小管上皮細胞損傷的可靠指標之一。隨著對DN研究的不斷增加，認識到糖尿病腎小管損傷可早于腎小球損傷。隨著病情的加重，尿NAG呈升高趨勢，且與尿白蛋白排泄率、血肌酐呈正相關，與GFR呈負相關，說明尿NAG的檢查可估計糖尿病腎損害程度。尿NAG是一種反映腎小管損害情況敏感且特異性的實驗室指標[7]。

2.2.3 β2-微量蛋白(β2-MG)：是一種由99個氨基酸殘基構成的單鏈多肽低分子量蛋白質，其在血清和尿液中的濃度可以作為腎小管損傷標志物，直接反映出腎臟功能的好壞[8]。運用β2-MG評價腎功能時應排除引起血β2-MG增高的疾病。血β2-MG經腎小球自由濾過，其中99.9%以上被近曲小管重吸收和降解。若血β2-MG正常而尿β2-MG增高，提示近端小管受損，當近端小管輕度受損時，尿β2-MG即明顯增高，且與腎小管重吸收率呈正相關。

2.2.4 α1-微球蛋白(α1-MG)：是由肝細胞和淋巴細胞合成的糖蛋白，相對分子量約3.3KD，可自由通過腎小球濾過膜，其中99%被腎小管重吸收并分解。故尿α1-MG增高與腎小球通透性及腎小管重吸收變化有關。由于它在尿中不受酸堿度和尿路感染的影響，因此比β2-MG更敏感的反映腎小管間質的早期損傷[9]。故尿α1-MG對DN有早期診斷意義，且重點是反映腎小管重吸收功能的受損。

2.2.5 視黃醇結合蛋白(RBP)：是血中維生素的轉運蛋白，是一種低相對分子量的親脂載體蛋白，由肝合成，廣泛分布在血清、腦脊液、尿液中。血中游離RBP被腎小球濾過，在近曲小管重吸收和降解。正常人尿RBP的含量通常很低，約在0.1mg/L。當腎小管的重吸收功能受損，尿RBP即出現升高，尿RBP排出量與腎小管間質損害程度明顯正相關。測定RBP能早期評價腎小管功能的損傷情況，且能靈敏反映腎近曲小管的損害程度。

2.2.6 腎小球濾過率(GFR)：是評估腎小球濾過功能最主要的指標。DN早期腎功能性改變主要為GFR增高，比正常人高20%～40%。有研究表明GFR能反映DN早期高濾過，且能反映腎損傷的程度，尿清蛋白/尿肌酐比值較24h尿蛋白定量能更早、更靈敏地反映早期糖尿病腎損害，對DN的早期診治及預后判斷有一定的臨床意義。

2.2.7 轉鐵蛋白(Tf)：為鐵結合蛋白，主要由肝合成，大多經腎排泄。Tf與mAlb相對分子量接近但所帶負電荷較其少，故更易通過帶負電荷的腎小球濾過屏障，故能更敏感地反映腎小球電荷屏障的受損。微量Tf比尿微量清蛋白出現更早，其早期變化比尿清蛋白更敏感和更明顯。常規尿蛋白陰性時，已可測出尿Tf的升高，提示糖尿病患者腎小球已受損，隨著尿蛋白陽性，尿Tf也顯著升高。

2.2.8 免疫球蛋白G(IgG)：是血清中免疫球蛋白的主要成分，分子量大，通常尿中含量很少。腎小球濾過膜受損和孔徑變大時，IgG濾出增多，尿IgG含量升高。尿IgG水平是DM患者早期腎損害的重要指標。劉義明等研究表明尿蛋白定性陰性的DM患者尿IgG即升高，說明IgG是腎小球濾過膜篩網選擇性屏障損傷的標志，也是估計腎小球受損程度的蛋白。

2.2.9 TH糖蛋白(THP)：是腎的一種特異性蛋白，由Henles髓袢升支后壁段和遠曲小管上皮細胞合成和分泌。正常人THP尿排泄量恒定，為(39±13)mg/24h。當尿THP排泄量減少，即說明腎小管發生損害。有研究認為，在糖尿病腎病的早期，糖原開始逐漸沉積在腎小管髓袢升支粗段導致THP分泌減少，另外在長期高血糖以及大量蛋白尿的刺激作用下，THP基因發生變化，進一步影響到其向腎小管中的分泌[10]。

2.3 其他

包括彩色多普勒超聲、腎活檢以及基因診斷。彩色多普勒超聲已成為臨床早期診斷DN無創、簡單、可重復的檢查方法，因其結果易受檢查者自身水平等因素的影響，故客觀性略差。腎活檢是公認的明確腎病變的金標準，但因其為有創性檢查，在臨床運用上受到一定限制。基因診斷在將來可能成為DN早期診斷的重要指標。

3 治 療

3.1 飲食調節：需限制蛋白飲食，盡量食用優質動物蛋白。早期DN限制蛋白飲食可改善高濾過狀態，減少尿白蛋白排泄率。中國2型糖尿病防治指南建議臨床DN患者的低蛋白飲食：腎功能正常患者飲食蛋白入量為0.8g/(kg·d)；在GFR下降后，飲食蛋白入量為0.6～0.8g/(kg·d)。

3.2 強化降糖治療：DN發生、發展的根本原因是高血糖。因此，對DN防治最關鍵的是積極控制血糖。早期嚴格控制血糖，可使腎病變逆轉或減輕。目前血糖控制強調個體化。2012年ADA糖尿病診療指南建議：在許多非妊娠成人合理的AlC控制目標是＜7%，如果無明顯的低血糖或其他治療不良反應，建議更嚴格的AlC目標（如＜6.5%）。當口服藥無法較好的控制血糖時，應盡早使用胰島素治療。

3.3 降壓治療：高血壓是加快腎損害的一個重要因素。在無禁忌情況下，可首選ACEI或ARB類。當此類藥物降壓無法達標時，加用鈣通道阻滯劑，還可加用小劑量β受體阻滯劑及利尿劑，效果不佳可加用α受體阻滯劑。2010年中國糖尿病防治指南建議：控制目標＜130/80mmHg，但過低的血壓（如＜115/75mmHg）與糖尿病患者的心血管事件和病死率增加相關。

3.4 降脂治療：2型糖尿病患者常伴有血脂代謝紊亂，高血脂除引起動脈粥樣硬化外也可直接損害腎臟。因此，積極糾正血脂代謝紊亂是治療DN的重要方面，他汀類降脂藥為首選。2012年ADA指南推薦治療目標是LDL-c＜2.6mmol/L。

3.5 治療微量白蛋白尿的藥物：血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是治療微量白蛋白尿的首選藥物。ACEI不僅可逆轉DN早期的腎小球高濾過狀態，還可降低和阻止MA，延緩腎小球硬化的進展。ARB能改善腎微循環，使腎組織的高代謝狀態得以改善，還具有抗過氧化酶活性的作用，通過上述作用，使MA排泄量下降，延緩腎小球硬化的發展、腎纖維化的過程，對腎起到保護作用。

另研究表明：胰激肽釋放酶能降解胰激肽酶原，擴張血管，使系膜基質產生減少，故能降低和逆轉尿蛋白；肝素能在短期內有效降低DN尿蛋白量，但長期或大劑量應用受到限制，需考慮繼發骨質疏松和出血等不良反應；前列腺素E1可減少尿微量白蛋白的排泄，對早期糖尿病腎病有一定的治療作用。

綜上所述，目前對DN的研究取得了較多的進展，指導了臨床診治DN。但因對其發病機制等未能完全清楚，故目前對早期診治效果仍不理想，有待進一步深入研究。

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1671-8194（2013）26-0060-02