藥物性肝損傷的研究進展

徐 霜胡金鳳楚世峰韓 寧賀文彬陳乃宏*

（1 天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室，新藥作用機制研究與藥效評價北京市重點實驗室，中國醫學科學院藥物研究所，北京 100050；2 天津中醫藥大學，天津 300193；3 山西中醫學院，山西 太原 030024）

藥物性肝損傷的研究進展

徐 霜1,2胡金鳳1楚世峰1韓 寧1賀文彬3陳乃宏1*

（1 天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室，新藥作用機制研究與藥效評價北京市重點實驗室，中國醫學科學院藥物研究所，北京 100050；2 天津中醫藥大學，天津 300193；3 山西中醫學院，山西 太原 030024）

藥物性肝損傷（DILI）占總藥物不良反應（ADRs）的9.5%，由藥物引起的肝病占非病毒性肝病的20%～50%，占暴發性肝功能衰竭的15%～30%。在我國肝病中，藥物性肝損傷的發病率僅次于病毒性肝炎以及脂肪性肝病（酒精性及非酒精性肝損傷），發病率較高，但由于其臨床表現特異性不強或較隱匿，常常不易被發現和確診。本文通過對藥物性肝損傷的癥狀、發病機制及診斷預防等方面進行總結，旨在減少藥物性肝損傷的發生、發展，尋找行之有效的診斷、預防及治療方法。

藥物肝損傷；機制；預防

目前，藥物性肝損傷（DILI）已成為一個不容忽視的嚴重的公共衛生問題。藥物性肝損傷一般是在藥物使用過程中，由于藥物或其活性代謝物引起的直接毒性作用、免疫反應或個體耐受性降低所導致的肝臟損傷，藥物性肝損傷亦稱為藥物性肝病。患者在服用適當或建議使用劑量下藥物來預防或治療疾病時，可能引起肝臟生化檢測的改變并發生藥物性肝損傷[1-2]。發生肝損傷后，輕者停藥后可自行恢復，重者可能危及生命、需積極治療、搶救。臨床上，個體蓄意服用過量藥物產生的藥物性肝損傷具有可預測性和劑量依賴毒性。而特異體質性藥物性肝損傷具有多種表現形式，從無癥狀、肝臟生化檢測一過性升高、黃疸到嚴重危及生命的肝功能衰竭及慢性肝臟疾病[3]。本文主要就藥物性肝損傷的癥狀、發病機制及預防方面進行總結，以期更加全面了解藥物性肝損傷。

1 藥物性肝損傷的分類、癥狀

根據國際醫學科學理事會標準[4]，急性藥物性肝損傷根據其臨床表現，可分為肝細胞性藥物性肝病（ALT/ALP比值＞5）、膽汁淤積性藥物性肝病（ALT/ALP比值＜2）以及混合性藥物性肝病（5＞ALT/ALP比值＞2）。慢性藥物性肝損傷分為慢性肝實質損傷及慢性膽汁淤積、膽管硬化、血管病變、非肝硬化性門脈高壓。

藥物性肝損傷的癥狀差異較大，可表現為肝臟生化檢測異常但無明顯癥狀，也可表現為急性肝炎及急性肝功能衰竭等。許多用藥個體由于對藥物產生適應性或耐受性，連續用藥后肝臟檢測結果顯示異常，但無明顯癥狀出現[5]。也有患者出現非特異性的惡心，嘔吐，厭食，及特異性的右上腹痛，皮疹，瘙癢，黃疸，腹水和肝性腦病[6]。

2 藥物性肝損傷的發生機制

2.1 直接影響免疫反應

藥物或其活性代謝物可能具有直接毒性作用[7]，也可能誘導細胞蛋白產生免疫反應，如通過改變其構象使其成為自身抗原，或通過與蛋白結合誘導其它抗原與之結合，最終導致免疫介導的損傷。藥物的直接毒性具有可預測性及劑量依賴性。免疫反應不具有劑量依賴性，發生迅速（通常1～5d），并伴隨過敏現象，如發熱，皮疹和嗜酸性粒細胞增多[8]。

2.2 壞死

直接毒性反應或免疫介導的損傷造成細胞膜及細胞器的損傷從而造成肝細胞壞死。由于參與藥物代謝的酶分布于特有的肝臟區域，如細胞色素P450 2E1主要分布于小葉中心區域，參與對乙酰氨基酚的代謝，而對乙酰氨基酚具有肝損傷作用，因此壞死主要在特有的肝臟區域發生。

2.3 脂肪變性

長期暴露于藥物中會導致肝細胞內脂滴的堆積。應用四環素、丙戊酸鈉、阿司匹林和核苷類似物可以觀察到肝臟小泡性脂肪性變，這是由于藥物氧化及其直接毒性造成的。肝臟大泡性脂肪性變與甘油三酯的堆積相關，由于脂蛋白代謝缺陷使細胞膜損傷或增加了脂質轉運至肝細胞，最終導致甘油三酯的合成及活化增加。伴隨Mallory小體（通常見于酒精性肝病中）的慢性脂肪性變常見于個體暴露于硝苯地平、糖皮質激素及他莫昔芬。磷脂堆積（由于磷脂酶抑制使磷脂堆積于溶酶體）常見于應用硫利達嗪和氯苯那敏。一些藥物（如胺碘酮）可引起慢性脂肪性變及磷脂堆積。胺碘酮及他莫昔芬可能導致壞死性炎癥或纖維化，最終可能發展為肝硬化[9]。

2.4 膽汁淤積

膽汁淤積患者通常會出現皮膚瘙癢、糞便發白及尿液顏色變深。藥物性膽汁淤積的機制尚未被完全闡明，但目前認為與小管轉運體的ATP結合盒蛋白功能相關，如BSEP、MDR3及MRP2[10]。損傷發生的原因如下：選擇性干擾膽汁的形成及流動（雌激素和環孢素）；藥物引起的對膽小管的免疫原型或直接毒性作用；藥物引起膽汁分泌抑制并導致毒素堆積。某些情況下，急性肝損傷會有疊加，造成混合型肝炎。另外某些藥物造成的膽汁淤積甚至可以在停藥后仍然會造成膽管損傷。

2.5 血管、肝血竇病變

藥物能夠影響血管內皮細胞、肝血竇結構及凝血系統。當小靜脈內皮細胞和肝細胞發生急性或慢性損傷時，會發生靜脈閉塞病和結節性再生性增生疾病。而血竇支撐結構的損傷會導致紫癜肝、肝竇擴張或肝硬化[9]。

3 藥物性肝損傷的發病因素

3.1 年齡：藥物性肝損傷在老年人中普遍發生[11]。多藥物治療時，尤其是對于中老年人以及有合并癥的人，會增加藥物間相互作用的概率。

3.2 性別：女性更易患氟氯西林、甲基多巴及呋喃妥因誘導的膽汁淤積型肝炎，而男性更易患硫唑嘌呤和拉維酸誘導的膽汁淤積型肝炎[12]。

3.3 人種：不同人種對藥物性肝損傷的易感性也不同。例如，非裔美國人更易患抗癲癇藥物引起的藥物性肝損傷，而高加索人種更易患阿巴卡韋及氟氯西林引起的藥物性肝損傷。

3.4 膽汁轉運：膽鹽輸出泵與膽汁轉運密切相關，在膽鹽輸出泵相關基因突變的個體中，雌激素性膽汁淤積發生的概率較大[13]。

3.5 慢性酗酒：酗酒會通過誘導酶及其他途徑導致毒性損傷。例如酗酒使個體對氨甲喋呤的易感性增加等。

3.6 全身性疾病：特別是氟烷類甲狀腺功能亢進癥，可能誘發藥物性肝損傷[14]。

3.7 解毒作用：對乙酰氨基酚通過葡萄糖醛酸化、硫酸化及與谷胱甘肽共軛完成解毒作用。有證據顯示，UDP-葡糖醛酸基轉移酶、磺基轉移酶及谷胱甘肽-S-轉移酶的功能性或基因多態性可能影響對乙酰氨基酚的解毒效率，從而改變藥物性肝損傷發生的閾值。

3.8 氧化作用：細胞色素P450（CYP）系統的功能基因的遺傳多態性是損傷的重要預測因素。藥物性肝損傷的易感性可能由于聯合用藥誘導或抑制CYP通路而進一步增加。

3.9 免疫應答：免疫反應可能被人白細胞抗原（HLA）的多態性所影響。通過對阿莫西林/克拉霉素聯合用藥誘導的藥物性肝損傷患者觀察，發現HLA-DRB1*1501基因表達增加。另外發現HLA的基因多態性與氟氯西林和阿巴布韋引起的藥物性肝損傷相關[15]。

4 藥物性肝損傷的預防及治療

由于在藥物治療過程中很難預測患者在什么時點發展成為肝損傷，為了使患者最大限度避免發生藥物性肝損傷，合理用藥是不可或缺的[16,17]。以下是對于一些藥物引起的肝損傷預防及治療的總結。

4.1 抗結核藥物引起的肝損傷

治療結核病應謹慎小心，以防止嚴重的藥物性肝損傷（如急性肝功能衰竭）的發病率升高。由于抗結核藥物引起的肝損傷后果很嚴重，因此預防至關重要。在治療結核前，醫生應告誡患者不要飲酒。由于應用抗結核藥物易引起肝損傷，因此需要臨床醫生高度警惕肝損傷的發生，密切監測患者肝功能相關指標的變化。當臨床醫師發現抗結核藥物引起肝損傷時，應立即停藥。對于一些停藥會有生命危險的嚴重結核病患者，應選用無肝臟毒性的藥物治療，肝功能恢復正常后，在護肝的前提下，再重新選擇抗結核聯合療法治療[18]。

4.2 抗腫瘤藥物引起的肝損傷

抗腫瘤藥物誘導肝損傷比較嚴重，可引起肝細胞損傷、變性和壞死，并能夠引起膽汁淤積型肝損傷，嚴重能夠誘發肝功能衰竭。因此應重視抗腫瘤藥物誘導的肝損傷。異甘草酸鎂具有類糖皮質激素作用，通過免疫調節功能健全化療引起的不良反應。異甘草酸鎂能夠通過迅速的降低轉氨酶水平，減少肝細胞的脂肪性變較好地治療抗腫瘤藥物引起的藥物性肝損傷[19-21]。

4.3 抗甲亢藥物引起的肝損傷

對于抗甲亢藥物引起的肝損傷，預防也起到關鍵作用。臨床醫生應隨時觀察肝功能相關指標的變化。如無明顯肝損傷臨床癥狀，可以暫時不停止抗甲亢藥物的使用。在治療甲亢時，應盡量選用對肝臟損害較小的藥物。由于目前對于由丙基硫氧嘧啶和甲硫咪唑引起的病毒性肝損傷沒有明確報道，因此對于藥物的合理性應用尤為重要[22]。

4.4 解熱鎮痛引起的肝損傷

發現對乙酰氨基酚類解熱鎮痛藥引起藥物性肝損傷，應及時停藥，同時應用特異性解毒劑N-乙酰半胱氨酸并給予全身支持治療。N-乙酰半胱氨酸是細胞內還原性谷胱甘肽的前體，能夠充當外源性谷胱甘肽，保護肝臟不受損傷[23]。N-乙酰半胱氨酸能夠清除活性氧及渦陽亞硝酸鹽[24]，擴血管，增加組織攝氧量抑制腫瘤壞死因子等。過量服用對乙酰氨基酚24h造成的肝損傷可通過給予N-乙酰半胱氨酸降低毒性。

中藥引起的肝損傷：由中藥引起的藥物性肝損傷大多數可逆，因此注意用藥量，正確認識中藥藥性，避免濫用中藥藥物，密切監測肝功能相關指標，發現損傷后立即停藥，積極進行護肝治療，注意合理飲食及休息，即可使肝功能恢復正常并痊愈[25]。

4 結 語

藥物性肝損傷是一種比較普遍的藥源性疾病，而其病理過程復雜，且沒有被完全闡明。藥物性肝損傷因散發，很難觀察到大量重復的結果，其遺傳相關因素的研究難度較大，因此臨床上診斷藥物性肝損傷具有一定的難度。目前，由于我國結核、腫瘤等疾病的高發，因此抗結核、抗腫瘤藥物被廣泛應用。另外我國藥物濫用的現象普遍存在，人們忽視中藥引起的藥物性肝損傷，這些均使藥物性肝損傷的發生概率增加。針對這些問題，應了解藥物避免應用或從小劑量開始應用具有肝損傷的藥物，密切監測功能的的肝臟毒性，盡量變化。重視中草藥引起的肝損傷。避免各種促進或誘發藥物性肝損傷的因素，如發現藥物性肝損傷發生，應立即停藥，注意休息，補充利于肝細胞修復和再生的物質。采用解毒治療、抗炎保肝治療，對嚴重者采取肝功能衰竭治療。

目前，我國臨床上對藥物性肝病診斷的基本條件包括有藥物的暴露史、排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷。參考條件包括有肝外系統表現、嗜酸性粒細胞增多（＞6%）、相關藥物致敏的巨噬細胞移動抑制試驗及（或）淋巴細胞轉化試驗等免疫學檢查陽性、有藥物性肝病的組織學改變。我們通過病原體的識別、結合藥物性肝損傷的模型及對過去病例的總結等手段，希望研究出個體化給藥治療方案。我們相信在不久的將來能夠降低藥物性肝損傷的發病率并找到更加行之有效的預防、診斷及治療方法。

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