中藥山豆根藥理毒理學(xué)研究進(jìn)展

馮 燕李峰杰（綜述） 姚廣濤**（審校）

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥產(chǎn)學(xué)研合作中心，上海 201203

中藥山豆根藥理毒理學(xué)研究進(jìn)展

馮 燕1李峰杰2（綜述） 姚廣濤2**（審校）

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥產(chǎn)學(xué)研合作中心，上海 201203

中藥山豆根具有清熱解毒、利咽消腫的作用，廣泛應(yīng)用于咽喉腫痛、牙齦腫痛、濕熱黃疸、心律失常以及腫瘤等治療領(lǐng)域。本文就山豆根藥理作用、毒性表現(xiàn)以及臨床不良反應(yīng)做一綜述，以供科研及臨床研究參考。

山豆根；藥理；毒理；不良反應(yīng)

山豆根為豆科蔓生性矮小灌木植物越南槐Sophora tonkinensis Gagnep.的干燥根及根莖，主產(chǎn)于廣東、廣西、江西、貴州等省。又名廣豆根、山大豆根、苦豆根、柔枝槐、黃結(jié)等。山豆根苦，寒，歸肺、胃經(jīng)，具有清熱解毒，利咽消腫的功效，臨床常用于熱毒蘊(yùn)結(jié)，咽喉腫痛，牙齦腫痛，也用于濕熱黃疸，肺熱咳嗽等癥。近年來(lái)用于鉤螺旋體病，心律失常，肺癌，喉癌等［1］。 《開(kāi)寶本草》謂之“解諸藥毒，止痛，消瘡腫毒”；《本草圖經(jīng)》載 “采根用，今人寸截含之，以解咽喉腫痛極妙”。現(xiàn)就山豆根藥理作用、毒性表現(xiàn)及不良反應(yīng)綜述如下。

1 藥理作用

1.1 抗腫瘤 黃宜明［2］測(cè)定不同濃度的山豆根對(duì)Eca－109細(xì)胞株的殺傷效應(yīng)，結(jié)果顯示100mg／ml、200mg／m l劑量在加藥第3d對(duì)細(xì)胞分裂指數(shù)抑制率接近或達(dá)到100%。山豆根使谷氨酸脫氫酶、蘋(píng)果酸脫氫酶和乳酸脫氫酶活性下降。張良［3］等研究表明，復(fù)方山豆根注射液對(duì)B16黑色素瘤、lewis肺癌荷瘤有較好的抑瘤作用，可顯著延長(zhǎng)小鼠生存期。肖正明等［4］將人肝癌SMMC－7721細(xì)胞經(jīng)山豆根提取物處理不同時(shí)間，以MTT法測(cè)定人肝癌細(xì)胞線粒體代謝活性，以細(xì)胞記數(shù)法觀察細(xì)胞增殖的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：經(jīng)山豆根提取物處理48h，光吸收降為對(duì)照組的62.1%，72h降為9.64%；經(jīng)山豆根提取物處理7天后，人肝癌細(xì)胞數(shù)明顯低于對(duì)照組；經(jīng)山豆根提取物處理24 h后，在更換為正常培養(yǎng)基恢復(fù)培養(yǎng)過(guò)程中，細(xì)胞數(shù)呈現(xiàn)緩慢增長(zhǎng)；經(jīng)山豆根提取物處理24 h后其有絲分裂指數(shù)為對(duì)照組的50.6%。

1.2 鎮(zhèn)痛抗炎 杜士明等［5］利用二甲苯致小鼠耳腫脹模型、小鼠實(shí)驗(yàn)性腹膜炎及大鼠皮膚炎癥模型，測(cè)定各組動(dòng)物腹腔滲出液吸收度值，比較山豆根水提物與正常對(duì)照、氫化可的松組的模型動(dòng)物耳腫脹度、毛細(xì)血管通透性，結(jié)果表明：山豆根水提物高、中劑量組能降低二甲苯致小鼠耳腫脹度，對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性腹膜炎及大鼠實(shí)驗(yàn)性皮膚炎癥有顯著的抑制作用 （P＜0.01）；山豆根水提物高、中劑量組與正常對(duì)照組比較有顯著性差異 （P＜0.01）。謝瑞金等［6］研究復(fù)方山豆根口服液治療咽炎的作用，以消炎痛為陽(yáng)性對(duì)照藥，以醋酸所致扭體反應(yīng)為鎮(zhèn)痛指標(biāo)，以二甲苯所致小鼠耳廓腫脹為消炎指標(biāo)，結(jié)果顯示：復(fù)方山豆根口服液大中小劑量組均有鎮(zhèn)痛作用，大劑量與消炎痛相當(dāng)，維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6.5h以上；各劑量組均有明顯的消炎作用，且有一定的量效關(guān)系，維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6.5h以上。

1.3 體外抑菌 吳達(dá)榮等［7］利用沙氏培養(yǎng)基二倍稀釋法測(cè)定北豆根和山豆根水煎液對(duì)白色念珠菌的最小抑菌濃度（MIC）、最小殺菌濃度（MBC），采用菌落法繪制時(shí)間－抑菌率曲線，結(jié)果顯示北豆根水煎液對(duì)白色念珠菌的MIC為80mg／L，山豆根水煎液對(duì)白色念珠菌的MIC為25mg／L。提示北豆根水煎液能抑制白色念珠菌生長(zhǎng)，抑制作用弱于山豆根水煎液，山豆根水煎液抑菌較強(qiáng)。丁鳳榮等［8］用K－B紙片擴(kuò)散法，100%山豆根浸出液濾紙片對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌進(jìn)行抑菌作用研究。結(jié)果顯示：山豆根對(duì)以上細(xì)菌均有明顯抑菌作用，尤其對(duì)甲型鏈球菌、乙型鏈球菌抑菌效果更明顯。

1.4 對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用何麗婭等［9］通過(guò)結(jié)扎和松扎大鼠兩側(cè)頸總動(dòng)脈制造急性不完全性腦缺血再灌注損傷模型，測(cè)定大腦海馬組織結(jié)構(gòu)Na＋－K＋－ATPase、Ca2＋－ATPase、SOD、GSH－Px的活性及MDA的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：山豆根堿能增強(qiáng)ATP酶、SOD、GSH－Px等活性，并能降低MDA的含量，提示山豆根堿對(duì)腦缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用。

1.5 清除自由基、抗氧化 胡庭俊等［10］采用鄰二氮菲－Fe2＋氧化法測(cè)定山豆根多糖（SSP1）清除羥自由基的作用，應(yīng)用鄰苯三酚自氧化反應(yīng)體系為產(chǎn)生超氧陰離子自由基模型觀察了SSP1對(duì)超氧陰離子的清除作用，選擇辣根過(guò)氧化物酶－酚紅法測(cè)定山豆根多糖對(duì)H2O2的清除作用。結(jié)果表明，山豆根多糖（50～400mg／L）具有清除羥自由基的作用，且呈明顯的量效關(guān)系；對(duì)鄰苯三酚自氧化具有抑制作用，對(duì)調(diào)理酵母多糖誘導(dǎo)的小鼠脾臟淋巴細(xì)胞釋放H2O2具有抑制作用，提示山豆根多糖具有抗氧化作用。帥學(xué)宏等［11］用地塞米松 （Dex）為免疫抑制劑建立小鼠免疫抑制模型，分別以3種劑量的山豆根多糖（SSP）（50、100和200mg／kg）腹腔注射，測(cè)定胸腺和脾臟的器官指數(shù)和組織勻漿中髓過(guò)氧化物酶（MPO）、黃嘌呤氧化酶（XO）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 （GP）的活性，結(jié)果表明：SSP能極顯著提高脾臟指數(shù)（P＜0.01），顯著降低脾臟中MPO活性（P＜0.05）、胸腺中XO活性（P＜0.05），顯著提高胸腺中GP活性（P＜0.05），提示SSP通過(guò)改變機(jī)體內(nèi)自由基相關(guān)酶的活性來(lái)影響體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除能力，使機(jī)體免疫器官免受過(guò)氧化損傷。

2 毒性作用

2.1 急性毒性 李希新［12］發(fā)現(xiàn)大劑量廣豆根煎劑灌胃可抑制小鼠呼吸系統(tǒng)，出現(xiàn)震顫，痙攣，最后部分死亡。苦參堿腹腔注射小鼠的LD50為150mg／kg，家兔為125mg／kg；氧化苦參堿小鼠靜脈內(nèi)給藥的LD50為150mg／kg，腹腔內(nèi)注射為750mg／kg；槐果堿小鼠灌胃的LD50為241.5mg／kg，肌肉注射為92.41mg／kg，腹腔注射為78±16mg／kg；大鼠皮下注射槐果堿的的LD50為185mg／kg，口服為198mg／kg，肌肉注射為130mg／kg，腹腔注射為120mg／kg。

2.2神經(jīng)毒性王曉平等［13］從臨床患者的神經(jīng)影像學(xué)改變到大鼠神經(jīng)電生理及神經(jīng)病理?yè)p害證實(shí)，山豆根可使大腦基底神經(jīng)核和海馬發(fā)生病理改變，提示山豆根具有神經(jīng)毒性副作用。徐峰［14］報(bào)道5例服用山豆根10g后，在15～60min，逐漸出現(xiàn)頭暈頭痛，視物不清，腹痛腹瀉，劇烈嘔吐，大汗淋漓，胸悶心悸，肢體震顫，步態(tài)不穩(wěn)，甚則見(jiàn)有肢體麻痹等癥狀。楊德全等［15］報(bào)道3例服用含有山豆根10g的復(fù)方8～10劑后，突然出現(xiàn)中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭暈眼花，四肢無(wú)力、頭重腳輕、步履不穩(wěn)、搖搖欲倒，大腦不能完全支配四肢，若繼續(xù)服用，四肢功能喪失、癱瘓，神志欠清楚。黃興等［16］報(bào)道2例患兒服用山豆根中毒致蒼白球損害和全身扭轉(zhuǎn)肌張力障礙。

2.3 肝毒性 盛云華［17］等用小鼠口服山豆根水煎液，常規(guī)觀察14天，測(cè)定其LD50，另取小鼠按不同時(shí)間點(diǎn)、不同劑量分組，計(jì)算肝臟指數(shù)及光鏡下觀察肝組織病理學(xué)變化。結(jié)果顯示：小鼠一次性口服大劑量山豆根水煎液可造成急性肝損傷，并顯示毒性有一定的時(shí)－效、量－效關(guān)系。向麗華等［18］用24味有毒中藥 （含山豆根）等劑量灌胃大鼠3個(gè)月后，檢測(cè)大鼠體重和臟器濕重，計(jì)算臟器 （心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、卵巢、腦）指數(shù)，結(jié)果山豆根高劑量組增加肝臟指數(shù)，肝指數(shù)增加說(shuō)明肝臟腫大、充血、水腫、炎癥等；生化檢驗(yàn)顯示，大鼠肝指數(shù)增加或下降均有肝功能異常的酶學(xué)改變，輕者僅有血總蛋白TP和白蛋白ALB異常變化，重者ALT、AST、ALP、BIL一項(xiàng)或多項(xiàng)升高，多數(shù)TP、ALB下降。邱賽紅等［19］利用9味苦寒藥 （含山豆根）水煎劑給小鼠連續(xù)大劑量用藥8d，觀察動(dòng)物一般行為變化、體重、進(jìn)食量情況、胃排空與胃腸推進(jìn)和肝腎功能，結(jié)果9味苦寒藥用藥后，動(dòng)物進(jìn)食量減少，精神較差，體重增長(zhǎng)緩慢。給藥之初動(dòng)物均出現(xiàn)腹瀉，但5d后緩解。各苦寒藥物組動(dòng)物的胃排空及胃腸推進(jìn)均不同程度降低。9味苦寒藥對(duì)血清CR和BUN未見(jiàn)明顯影響。黃連、山豆根、梔子、苦參4藥使血清AST活性明顯升高。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

山豆根主要含有苦參堿、氧化苦參堿、甲基金雀花堿、黃酮類化合物及酚類化合物，還有少量的微量元素。現(xiàn)代研究表明，苦參堿、氧化苦參堿等生物堿是山豆根的主要成分，也是山豆根的有效成分，針對(duì)上述生物堿是否是山豆根引起毒性和不良反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，有待進(jìn)一步研究。山豆根中毒多因過(guò)量服用引起，中國(guó)藥典規(guī)定，每日用量為3～6g，其引起的不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性反應(yīng)。此外，肝臟也是山豆根的不良反應(yīng)靶器官之一。

山豆根過(guò)量可致中毒，但是山豆根具有良好的臨床療效，所以在臨床應(yīng)用中應(yīng)該注意：防止山豆根與北豆根的混用，兩者功效相似，但是山豆根毒性大，北豆根毒性小，混用易致中毒；嚴(yán)格控制用量，每日10g以下為宜；山豆根可與其他藥物配伍服用，以減弱其毒性；臨床使用山豆根時(shí)，應(yīng)兼顧病情與年齡，盡量減少用量。

山豆根是一味傳統(tǒng)中藥，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、清除自由基抗氧化等作用，臨床應(yīng)用廣泛。但是山豆根的許多藥理機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，毒性和不良反應(yīng)也應(yīng)引起高度重視，

［1］李家實(shí).中藥鑒定學(xué)［M］.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1998.111.

［2］黃宜明.不同濃度山豆根對(duì)Eca－109細(xì)胞株生長(zhǎng)的抑制和殺傷作用［J］.河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，14（3）：193－194.

［3］張良，張萬(wàn)峰，王日芝，等.復(fù)方山豆根注射液對(duì)荷瘤小鼠B16、lewis抑瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中醫(yī)藥信息，2001，18（6）：53.

［4］肖正明，宋景貴，徐朝暉，等.山豆根水體物對(duì)體外培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞增殖及代謝的影響［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，24（1）：62.

［5］杜士明，周本宏，楊光以.山豆根水體物抗炎作用研究 ［J］.中國(guó)藥房，2008，19（18）：1371－1372.

［6］謝瑞金，唐啟令，申慶亮.復(fù)方山豆根口服液鎮(zhèn)痛消炎作用藥理研究［J］.時(shí)針國(guó)醫(yī)國(guó)藥，1999，10（10）：728.

［7］吳達(dá)榮，秦瑞，鄭有順.北豆根、山豆根水煎液對(duì)白色念珠菌的抗菌作用［J］.藥學(xué)檢驗(yàn)，2006，3（9）：118－119.

［8］丁鳳榮，盧煒，邱世翠，等.山豆根體外抑菌作用研究 ［J］.時(shí)針國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2002，13（6）：335－336.

［9］何麗婭，黃崇新.山豆根堿對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷ATP酶和自由基代謝的影響［J］.湖北預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2003，14（1）：1－3.

［10］胡庭俊，程富勝，陳炅然，等.山豆根多糖體外清除自由基作用的研究［J］.中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志，2004，23（5）：6－7.

［11］帥學(xué)宏，胡庭俊，曾蕓，等.山豆根多糖對(duì)免疫抑制模型小鼠免疫器官指數(shù)和自由基相關(guān)酶活性的影響［J］.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，32（2）：170－172.

［12］李希新.山豆根的研究概況［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)，2000，24（3）：235－237.

［13］王曉平，陳聚濤，肖倩，等.中藥山豆根的神經(jīng)毒性：從人到動(dòng)物［J］.自然雜志，2002，24（5）：286－289.

［14］徐峰.山豆根中毒5例［J］.廣東醫(yī)藥雜志，1999，20（11）：900.

［15］楊德全，楊勤.山豆根臨床中毒3例分析 ［J］.實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2005，21（7）：437.

［16］黃光，唐煜.山豆根中毒致蒼白球損害和全身扭轉(zhuǎn)肌張力障礙2例［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2009，11（2）：111－113.

［17］盛云華，李峰杰，金若敏.山豆根致小鼠肝毒性及其病理形態(tài)學(xué)研究［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16（6）：144－151.

［18］向麗華，陳燕萍，張智，等.24味有毒中藥長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)對(duì)大鼠臟器指數(shù)的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006，12（1）：35－36.

［19］邱賽紅，李飛艷，尹健康，等.9味苦寒藥對(duì)小鼠胃腸道運(yùn)動(dòng)與肝腎功能影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，24（5）：1－6.

Review of study on pharmacology and Toxicology in Sophora Tonkinensis

FANG Yan1LIFeng-jie2YAO Guang-tao2
（1.Shuguang Hospital affiliated with Shanghai University of Traditional Chinese Medicine；2.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai201203，China）

Sophora tonkinensis Gagnep.has the effectof detoxification，and have been widely used for treating sore throat，gingival swelling，heat jaundice，arrhythmia，and tumor etc.We summarized its pharmacological effects，toxicity and adverse reactions in this article，with the aim of offering reference for scientific and clinical research.

Sophora tonkinensis Gagnep.；pharmacology；toxicity；adverse reactions

R285.5

A

1007－8517（2013）20－0006－02

2013.08.09）

馮燕，女，主管藥師，主要從事中藥新藥及其毒理研究。Tel：021－20256284；E－mail：fyygt＠sohu.com

姚廣濤，男，副研究員，主要從事中藥新藥藥理毒理學(xué)研究。Tel：021－51323105；E－mail：ygt1969＠yahoo.com.c