卟啉類抗腫瘤藥物的研究現狀及作用機制Δ

武曉博，譚青龍，朱英，張學俊（中北大學理學院，太原 030051）

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見疾病和多發病，傳統的治療方法包括手術、放療、化療等。采用高效的、毒副作用小的抗腫瘤藥物治療惡性腫瘤一直是醫學界所期望實現的目標[1]。常用于臨床治療的抗腫瘤類藥物如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、順鉑或卡鉑等，其在殺滅腫瘤細胞的同時對正常組織也會造成損傷。卟啉類化合物對腫瘤組織有特殊的親和力，能夠在腫瘤組織中集聚并滯留，是抗腫瘤藥物最活躍的研究領域之一。但天然卟啉類化合物成分復雜、穿透性較差，無法滿足臨床需要，需對其進行結構修飾。近來研究[2-3]表明，將卟啉類化合物與生物分子或傳統的抗腫瘤藥物分子鍵連后，化合物表現出良好的藥理活性，這為解決抗腫瘤藥物靶向性差、毒副作用高等問題提供了新的思路。人們圍繞卟啉介導其他傳統抗腫瘤藥物方面做了大量的研究工作，取得了實質性進展。具體包括:（1）增強藥物的溶解性；（2）提高了藥物的靶向性。本文就1998－2011年來卟啉類抗腫瘤藥物的國內外研究作一綜述，為相關研究提供借鑒。

1 卟啉及其衍生物

光動力療法是近年來迅速發展起來的一種新型的腫瘤治療方法[4]，利用腫瘤組織對光敏劑的特異性吸收，通過一定波長的光波進行照射，在氧氣存在下，產生相應的化學和生物反應，達到殺死腫瘤細胞的目的。在光動力治療中，尋找合適的光敏劑是其核心問題[5]。

卟啉類化合物能夠在光和氧的作用下，產生單線態氧，對腫瘤細胞實行有效殺傷。其衍生物以血紅素、細胞色素等形式廣泛存在于生物體內，具有良好的生物相容性，是首選的光敏劑。血卟啉及其衍生物[6]是最早用于臨床的抗腫瘤光敏劑。隨著研究的不斷深入，其存在的不足也日益凸顯出來，如成分復雜、選擇性差、毒副作用大等。許多學者開始轉向對其結構進行修飾，或者合成新型的卟啉分子，以期得到性能更優的光敏藥物。四苯基卟啉[7]是一種易于合成且性能優異的光敏劑，因而圍繞新型卟啉類光敏劑的研發多以其為母體，具體實施方法包括對其中心核、間位或β位進行結構修飾，以及卟啉分子的擴環等。

1.1 結構修飾型卟啉

用O、S、Se等雜原子替換卟啉中心核上的N原子，即可稱為對卟啉中心核的修飾[8]。研究顯示，對卟啉環中心核的修飾可使卟啉的吸光范圍紅移至630～690 nm波長區域[9]，這對于改善卟啉類抗腫瘤光敏藥物在可見光區吸收較少、穿透力弱等缺陷有著重要的意義。Pushpan SK等[10]通過磺化反應合成了首例陰離子水溶性的核修飾卟啉。相對于結構類似的普通卟啉，該類核修飾卟啉的吸收和發射光譜譜帶有著預期的紅移。之后圍繞核修飾卟啉展開了許多卓有成效的工作，不斷有新的功能型核修飾卟啉被設計合成出來。

何永志等[11]針對四苯基卟啉類化合物激發波長短、穿透能力差等缺點，設計合成了8種萘基卟啉化合物，并采用MTT法對所合成化合物進行體外抗肺腺癌細胞活性篩選。其中，2種化合物活性最高，表現出明顯的劑量效應關系；且當藥物濃度達到800 μmol/L時，對癌細胞抑制率高達80%左右。判斷藥物分子是否具有生理活性的前提是看該藥物分子能否與生物體內靶分子發生相互作用。郭燦城等[12]合成了具有吡咯烷結構的卟啉化合物TBPPH2，通過研究其與牛血清白蛋白（BSA）的相互作用，發現其能與BSA形成配合物，且配合物的解離常數KB＝5.13×105L/mol，說明二者結合牢固，也即表明其具有成為抗腫瘤藥物的潛力。黃齊茂等[13]以β-硝基卟啉為原料合成了6種新型的β-二酚取代卟啉，并采用瓊脂糖凝膠電泳的方法對新化合物與DNA的相互作用進行了研究，結果表明該系列卟啉對pBR322質粒DNA有良好的切割作用，具有很好的應用前景。

研發組成一定、結構明確、功能獨特的卟啉類化合物，增加卟啉的分子親水性，增強其對紅外光的吸收，以提高其生物利用度和穿透力，是對卟啉進行結構修飾的主要目的。

1.2 擴環型卟啉

擴環型卟啉分子以其獨特的生物活性和光電性質很早就引起人們的關注。由于共軛體系的增大，擴環形卟啉分子的最大吸收波長相較于普通的卟啉分子有著較大的紅移。許多擴環型卟啉分子有望在醫藥領域尤其在抗腫瘤藥物領域發揮作用[14]。

2 卟啉與其他分子鍵連

將卟啉分子與其他分子通過化學鍵相連，以期獲得效力更強、靶向性更好的抗腫瘤藥物，成為近年來卟啉化學研究的一個新熱點。

2.1 卟啉-生物分子體系

將肽鏈、糖基、核苷酸等具有分子識別功能的物質與卟啉分子相連，不僅可以提高卟啉分子對腫瘤組織的選擇性及穿透性，而且對改善其溶解性、降低其毒副作用也有著積極作用。許多學者在這方面進行了研究，并已取得了一定進展。

酶具有高度的專一性，源自構成酶的蛋白質只對特定順序的核苷酸序列進行識別，并與之結合。受此啟發，將卟啉分子與一定結構的肽鏈或氨基酸分子相連，即可增加腫瘤組織對其的特異性吸收。Wang HM等[15]成功地將卟啉與氨基酸鍵合在一起，得到了卟啉-氨基酸衍生物，對其性能進行測試發現，在避光條件下，卟啉-氨基酸衍生物濃度為6×10－6mol/L下培養24h的腫瘤細胞存活率仍高于90%；在低濃度（1×10－6mol/L）下光照1 h，則僅有10%的腫瘤細胞能夠存活。說明該化合物光敏性良好且無暗毒性，是一種潛在的抗腫瘤藥物。

糖基的引入可以提高分子的親水性，且有利于與腫瘤細胞結合[16]，能夠提高藥物分子的性能，這為卟啉類抗腫瘤藥物的修飾提供了新的思路。糖基卟啉也一度被認為是最有前景的抗腫瘤藥物分子之一。人們對糖基卟啉做了大量的研究工作，合成了一系列糖基化的卟啉分子，研究了糖基種類、數目、位置、構型等[17-19]對分子性能的影響。

除了肽鏈與糖基外，向卟啉分子中引入核苷，以得到對DNA分子選擇性切割的藥物分子，也是當前研究的熱點之一。江國防等[20]設計合成了2種胞嘧啶核苷卟啉化合物，并用熒光光譜法考察了其與BSA的相互作用，結果顯示這2種胞嘧啶核苷卟啉均能與BSA發生配合反應，且具有很高的結合常數（KF值分別為5.49×103、3.04×103L/mol），預示其具有潛在的藥用價值。

2.2 卟啉-藥物分子體系

傳統抗腫瘤物，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氮芥、順鉑或卡鉑等，雖然對腫瘤組織有較好的抑制作用，卻普遍存在選擇性不高的缺點。卟啉類化合物對腫瘤組織具有特殊的親和力，如血卟啉衍生物在腫瘤組織中的吸收量為正常組織中的10倍，滯留時間長達數天，而在正常組織中僅幾小時即被代謝出體外[21]。以卟啉為先導藥物，與傳統的抗腫瘤藥物鍵合，可為新型卟啉類抗腫瘤藥物的研究開辟廣闊的空間。

甲氨蝶呤通過抑制二氫葉酸還原酶來阻斷腫瘤細胞DNA的生物合成。延璽等[22]將甲氨蝶呤與四羥基苯基卟啉鍵合，得到卟啉-甲氨蝶呤衍生物，并以甲氨喋呤為對照組進行了動物實驗:在甲氨蝶呤治療的小鼠中，死亡率高達80%，抑瘤率為79.35%；而在相同劑量下，該卟啉-甲氨喋呤衍生物的治療組中只有30%的死亡率，抑瘤率保持在75.82%。卟啉的介導作用，使甲氨蝶呤在腫瘤組織中產生特異性分布，有效抑制了腫瘤細胞的生長，同時減小了對正常組織的損傷。

5-氟尿嘧啶服藥有效劑量與中毒劑量相當，治療的同時會對正常組織產生強烈的毒副作用。將5-氟尿嘧啶與卟啉分子鍵合，利用卟啉分子對腫瘤組織的親和性，可提高藥物分子抗腫瘤活性并降低對機體的損害。李雅等[23]設計合成了4種新型卟啉-5-氟尿嘧啶類化合物，其抗癌活性實驗結果表明，此類化合物對腫瘤細胞均有不同程度的抑制作用，其中一種化合物的抑瘤率達到55.66%。

卟啉-氮芥體系也是人們研究較多的方向之一。陳志龍等[24]以紫染色法測定卟啉氮芥對人體肝癌細胞的光動力抑制作用，結果顯示卟啉氮芥（5 μg/ml培養1 h）雖對人體肝癌細胞SMMC7721增殖無明顯影響，卻可抑制腫瘤細胞的DNA的合成，這種抑制作用與激光能量呈劑量依賴性。使用卟啉氮芥時，相比于成分復雜的血卟啉衍生物更易控制且無需避光；相比于單獨使用氮芥化學療法起效更快，應用前景良好。2011年，王志偉等[25]以羥基取代的卟啉為原料，合成了5個新型的卟啉-氮芥二聚體，在避光條件下進行細胞毒性試驗，發現腫瘤細胞存活率為81%～85%，正常細胞存活率為89%～95%，表明卟啉-氮芥二聚體對腫瘤細胞的損傷明顯強于對正常細胞的損傷；細胞吸附實驗發現，卟啉-氮芥二聚體在腫瘤細胞中的濃度高于在正常細胞中的濃度，表明在卟啉的靶向性介導下，藥物分子富集于腫瘤組織中，選擇性地殺傷腫瘤細胞。

除上述幾種體系外，卟啉-鉑體系、卟啉-硼體系、卟啉-蒽醌體系、卟啉-吲哚體系、卟啉-哌嗪體系等都是卟啉介導抗腫瘤藥物的研究方向。

3 結語

研發高效、低副作用的卟啉類抗腫瘤藥物，尤其是鍵合了傳統抗腫瘤藥物分子的卟啉衍生物，具有廣闊的發展前景。結合卟啉在腫瘤組織中集聚的原因，深入探討卟啉-抗腫瘤藥物分子與腫瘤細胞的作用機制，發揮卟啉的先導作用，提高抗腫瘤藥物的選擇性，降低藥物毒性，豐富抗腫瘤藥物體系，將對篩選來源更廣、性能更佳的抗腫瘤藥物做出積極貢獻。

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