鼻腔給藥系統類型及臨床應用進展

李玲，馬海忠，廖明琪，邵婷璣，王婷，梁莉，喬華，常威，李丹（.蘭州大學第一醫院藥物臨床試驗機構，蘭州 730000；2.蘭州大學藥學院，蘭州 730000）

鼻腔給藥系統（Nasal drug delivery system，NDDS）是指藥物在鼻腔內使用，并經鼻黏膜吸收而發揮局部或全身治療作用的一類給藥制劑。鼻腔給藥具有悠久的歷史，漢代《傷寒雜病論》即開鼻藥治療卒死之先河，《本草綱目》中也有用巴豆油燃煙熏鼻治療中風痰厥、氣厥、中毒等病癥的記載。現代醫學中的鼻腔給藥是通過藥物處方設計、加入吸收促進劑、改變藥物劑型等方式進行的。因此，現代鼻腔給藥中的藥物對鼻黏膜的毒性越來越小、生物利用度也進一步提高。研究表明，NDDS具有生物利用度高、吸收迅速、起效快、給藥方便、患者依從性好等優點，且鼻腔嗅部藥物吸收具有腦靶向性，易通過血腦屏障[1]。隨著NDDS研究的深入，鼻腔給藥制劑在臨床上已經成為部分傳統給藥中靶向性差、用藥自主性差的藥物制劑的最佳替代品。為此筆者通過查找中外相關文獻，對近年來NDDS類型及臨床應用進展進行了綜述。

1 NDDS類型

1.1 脂質體

在鼻腔給藥制劑中，脂質體已經研究較多。由于其主要成分為磷脂和膽固醇，它們包裹藥物表面形成“保護膜”，這樣就決定了脂質體能夠更好地與機體細胞組織相容，使其生物依從性良好；并且藥物不能直接接觸黏膜，不被蛋白酶分解，從而減少了其對機體的不良反應。早在1986年Payne NI等[2]就首次提出前體脂質體（Proliposome）的概念。仰湞臻等[3]采用硫酸銨梯度法制備包載卡巴拉汀的脂質體，經大鼠鼻腔給藥后，cmax為（1.50±0.15）mg/L，tmax為15 min，AUC0-∞為（89.06±8.30）mg·min/L。研究發現卡巴拉汀制備成脂質體經大鼠鼻腔給藥后，吸收迅速，血藥濃度可以達到一定水平。Arumugam K等[4]制備的卡巴拉汀脂質體，分為溶液組和脂質體組，按1.08 mg/kg鼻腔給藥后測定，脂質體組cmax、t1/2和AUC0-∞分別為（0.60±0.04）μg/ml、（109.28±16.92）min、（36.13±1.87）μg·min/ml，比溶液組AUC高。研究證明，脂質體生物黏附性強，鼻腔給藥后不易被鼻黏膜纖毛清除，滯留時間長，因此有利于藥物經鼻黏膜吸收；同時藥物經脂質體磷脂雙分子層緩慢釋放，也延長了藥物在體內的作用時間。

1.2 納米粒和脂質納米粒

納米粒為固態膠體顆粒，粒徑10～1000 nm，分為納米球和納米囊，屬于膠體分散系統。在醫學領域，為了提高藥物療效和減輕毒副作用，納米技術已作為一種設計和開發藥物運載工具的新方法。但由于人體固有的神經保護機制，治療藥物在人體大腦中跨越血腦屏障仍是一項挑戰性的任務。Malhotra M等[5]的研究表明，陽離子細胞穿透肽和納米粒的聚合物可用于設計靶向納米粒，這種具有耐受性和多功能性聚合物的納米?？墒顾幬锟缭窖X屏障進入大腦，運送至大腦的專門位置。該技術有希望成為神經系統疾病的治療方法。脂質納米粒比表面積大、循環時間長、生物親和性好、鼻腔黏膜穿透性好、不易被吞噬細胞清除，具有緩釋、靶向、生物利用度高等優點。馬莉等[6]采用高溫乳化-低溫固化的方法制備了地西泮固體脂質納米粒（DZ-SLN），考察了其包封率、體外釋藥、粒徑分布、Zeta電位和形態；經大鼠鼻腔給藥后，DZ-SLN的tmax為11 min，ρmax為（0.33±0.01）μg/ml，絕對生物利用度為67.01%，并且DZ-SLN鼻腔給藥后的ρmax與靜脈給予DZ注射液的ρmax值接近。該結果表明DZ-SLN鼻腔給藥后，DZ可迅速進入體循環，達到有效治療濃度。DZ-SLN有望成為治療癲癇持續狀態的新型制劑。

1.3 微乳

微乳是由水相、油相、表面活性劑在適當的比例下自發形成的一種透明或者半透明的、低黏度的、各向同性且熱力學穩定的油水混合體系。Yu A等[7]采用偽三元相圖確定葛根素微乳處方，所得微乳平均粒徑為23.4 nm，溶解度為27.8 mg/ml，與原藥物溶解度4.58 mg/ml相比明顯提高。通過兔子口服和鼻腔實驗得出，葛根素微乳鼻腔給藥比口服給藥吸收快、生物利用度高。葉勇等[8]采用大鼠鼻腔噴霧或靜脈注射芎冰微乳后，利用微透析技術進行腦內藥動學研究發現，芎冰微乳噴霧劑鼻腔給藥后和靜脈注射后血藥濃度達峰濃度相仿、生物利用度相當，但藥物在腦內的消除時間比靜脈注射的消除時間延長。賴寶林等[9]以灌胃、靜脈注射為對照，采用微透析技術進行芎冰微乳大鼠鼻腔給藥，證明其具有一定的腦靶向性。

1.4 微球

微球是藥物經溶解、分散或被吸附在載體材料中而形成的骨架型球形微粒，具有很強的生物黏附性，從而使藥物在鼻腔內的滯留時間延長，有助于提高藥物的生物利用度，也是目前鼻腔給藥劑型中研究最多的一類。楊亞蘭等[10]采用乳化交聯固化法制備依托泊苷殼聚糖微球，按靜脈注射組、溶液滴鼻組和微球組予家兔鼻腔給藥后，依托泊苷殼聚糖微球鼻腔給藥后ρmax為（85.99±3.52）μg/L，tmax為（60.64±7.66）min，比依托泊苷溶液滴鼻ρmax降低，tmax推遲；與靜脈注射比較，依托泊苷殼聚糖微球鼻腔給藥和溶液滴鼻給藥的絕對生物利用度分別為（79.01±4.15）%和（49.68±3.84）%，依托泊苷殼聚糖微球絕對生物利用度值明顯較高。陳新梅[11]用交聯固化法制備伊文思藍殼聚糖微球經大鼠鼻腔給藥，對此伊文思藍殼聚糖溶液鼻腔給藥，結果在殼聚糖溶液組和微球組中腦部伊文思藍含量分別為（1.1±0.3）μg/g和（1.7±0.7）μg/g，表明伊文思藍殼聚糖微球比伊文思藍殼聚糖溶液腦靶向性好。

2 NDDS的臨床應用

2.1 在小兒驚厥急救中的應用

為了探討咪唑類藥物在鼻腔給藥后的藥效，劉鐵民等[12]將42例小兒驚厥患者分為兩組，21例患者以咪唑安定溶液鼻腔滴入，另外21例患者以咪唑安定溶液直腸注入。數據顯示，經鼻腔滴入咪唑安定至控制驚厥的平均時間為155.8 s，而經直腸注入至控制驚厥的平均時間為183.7 s。結果得出咪唑安定鼻腔給藥是一種能快速起效的給藥方式。曹媛[13]將112例小兒驚厥患者分為咪達唑侖鼻腔給藥組與氯硝西泮靜脈推注組，采用SPSS統計分析發現，兩組有效率和控制驚厥的時間無顯著性差異，但氯硝西泮對約12%的驚厥發作無效，并有抑制呼吸的潛在危險。咪唑類藥物之所以能在鼻腔內很好地吸收，是因為咪唑類藥物在生理pH值條件下，環狀結構閉合，親脂性增加，可很快通過血腦屏障進入中樞神經系統而發揮急救作用。

2.2 在癌癥疼痛中的應用

Davies A等[14]采用四階段、多中心、隨機雙盲試驗方法，通過對緩解癌癥疼痛（BTCP）患者的速度比較發現，芬太尼果膠鼻腔噴霧（FPNS）給藥比硫酸嗎啡口服速式釋藥（IRMS）更快緩解了癌癥疼痛，并且發現在癌癥疼痛中FPNS有良好的藥物耐受性。牛紅梅[15]以癌痛欣滴鼻劑治療輕、中度癌痛患者41例（患者用藥前后自身對照），首次用藥后60 min內，中度（Ⅱ級）以上疼痛緩解率為73.13%，總有效率為92.68%，平均起效時間為（4.20±1.13）min，且無明顯不良反應，為癌痛的治療提供了一種新途徑。目前緩解癌癥疼痛的鼻腔噴霧藥物布托啡諾鼻噴霧劑在國外已上市。

2.3 在鼻內鏡手術后的應用

譚君武[16]將Messerklinge術后的200例鼻竇炎患者隨機分成對照組和試驗組，對照組術后3 d用生理鹽水沖洗鼻腔，治療組術后3 d先用生理鹽水沖洗鼻腔，再用鼻腔霧化吸入第3代頭孢類抗菌藥物、桉檸蒎、地塞米松、羥甲唑啉。隨訪2周發現治療組患者的痂皮脫落和黏膜上皮化時間明顯短于對照組（P＜0.05）；治療組治愈率達到98%，對照組84%，治療組明顯高于對照組（P＜0.05）。該研究表明鼻內鏡手術后的患者采用鼻腔霧化吸入給藥結合生理鹽水沖洗能更好地促進手術后鼻黏膜恢復，也說明局部綜合應用藥物可減輕藥物全身作用所帶來的一系列副作用，患者耐受性好。

2.4 在麻醉中的應用

腸鏡檢查會產生不同程度的疼痛，一般要求麻醉起效快、藥物清除快、不良反應少、并發癥少等。王兩忠等[17]將90例患者隨機分為A組和B組，A組鼻腔滴入20 μg/kg布托啡諾，B組緩慢靜脈推注20 μg/kg布托啡諾，2 min后兩組均靜脈緩慢推注丙泊酚1～3mg/kg，結果A組麻醉效果及手術者滿意度均明顯高于B組，說明布托啡諾經鼻腔給藥用于無痛腸鏡檢查中麻醉效果優于靜脈注射。Bakbak B等[18]研究發現，一個對其他藥物治療無效的5年先天性甲狀腺功能減退癥（CH）男性患者鼻腔給予2 ml的鹽酸利多卡因，上瞼下垂和強烈頭疼癥狀10 min后緩解；對該患者12個月的隨訪中，用鹽酸利多卡因后的發病次數明顯減少。鹽酸利多卡因治療CH可能與鹽酸利多卡因作為麻醉劑阻止蝶腭神經節的神經傳遞有關。

2.5 在鼻炎中的應用

Lieberman P等[19]對血管舒縮性鼻炎（VMR）患者分別以鼻噴霧劑給予0.6%鹽酸奧羅他定（OLO）和0.1%鹽酸氮卓斯?。ˋZE），采用隨機、雙盲、多中心的方法對VMR患者進行為期2周的考察。結果，單純鼻癥狀（鼻充血、鼻漏、鼻后方黏液流、噴嚏等）和整體VMR癥狀均明顯改善，兩組間也無顯著副反應和差異，說明0.6%OLO在治療VMR疾病上與0.1%AZE同樣有效、安全。

2.6 其他

阿爾茨海默爾?。ˋD）與腦內胰島素缺乏和胰島素抗藥性有關，de la Monte SM[20]對AD患者鼻腔連續用藥幾個月后，患者在學習、記憶和認知力上均有顯著改善；而且胰島素經鼻給藥靶向于腦內是有效、安全的。研究表明，如果對老年AD患者早期鼻腔給予胰島素治療，腦內神經變性可能被阻止。

利用中西醫結合的方式治療腦部疾病也是NDDS臨床應用中的一個熱點。王凡等[21]采用治療組鼻腔霧化吸入醒腦開竅中藥配合吸氧治療慢性腦供血不足30例，與對照1組口服醒腦開竅中藥配合吸氧治療和對照2組單純常規吸氧治療比較，治療組總有效率為93.3%，對照1組為83.3%，對照2組為70.0%，治療組獲得滿意療效。說明鼻腔霧化吸入醒腦開竅中藥配合吸氧治療慢性腦供血不足的療效優于中藥口服給藥。

3 問題及展望

NDDS存在很多優勢，如鼻腔給藥可以避免胃腸道破壞和肝臟的首關效應[22]，鼻腔黏膜內纖毛的擺動可以保持鼻腔清潔和清除異物，部分藥物鼻腔給藥具有腦靶向性等。但NDDS也存在不少問題:（1）鼻腔給藥中藥物劑量受到一定限制，藥物在鼻黏膜上滯留時間短；（2）藥物中的附加劑、滲透促進劑、防腐劑等對鼻黏膜有一定的毒性[23]，并且很多藥物缺乏臨床前鼻腔給藥的安全性綜合研究，這勢必給臨床應用帶來一定風險；（3）人體中鼻腔表面積大概為150 cm2，嗅部面積約10 cm2，嗅部僅約占總表面的1/15，在腦靶向鼻腔給藥中經鼻黏膜毛細血管吸收較多，嗅部吸收進入腦的藥物有效利用率低，并且基礎實驗中大鼠的嗅部所占面積遠大于人類，鼻腔給藥存在臨床前研究對象和臨床研究對象的差異，實驗數據的合理性有待進一步確定。

綜上所述，雖然NDDS類型研究進展快、臨床應用多、具有一定的給藥優勢，但目前NDDS中尚有一些問題需要進一步解決。筆者相信，隨著專家學者們對NDDS類型和臨床應用方面的長期潛心研究，鼻腔給藥將在臨床上得到更廣泛的應用。臨床應用案例也已證明，部分藥物的鼻腔給藥方式已經取代了其他給藥方式，隨著NDDS類型和臨床應用的深入研究，在不久的將來，鼻腔給藥有望成為更多藥物臨床應用中的理想給藥方式。

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