中西醫結合基礎研究進展初探

陳小芳

江蘇省中西醫結合醫院，江蘇 南京 210028

中西醫結合已經走過了半個世紀的漫長歷程，在理論和臨床的許多研究領域都取得了令人矚目的研究成果。近50年來，通過運用包括現代醫學在內的現代科學技術手段和方法研究中醫藥學，涌現出一批有巨大影響的科研成果，如青蒿素及青蒿琥酯復方治療耐藥惡性瘧疾，中藥砒霜三氧化二砷治療急性早幼粒細胞性白血病。麻杏石甘湯與銀翹散加減方可有效緩解甲型H1N1流感引起的發熱癥狀，其研究已發表于國際權威醫學期刊《Annals of Internal Medicine》(內科學年鑒)［1］。江蘇康緣藥業的桂枝茯苓膠囊正式在美國開始了FDAⅡ期臨床試驗，有望成為首個以藥品形式進入美國主流藥品市場的中藥產品。同時期，天士力集團的中成藥復方丹參滴丸也圓滿完成美國FDAⅡ期臨床試驗，其安全性、有效性得到認可，并進入FDAⅢ期臨床試驗。

中西醫結合基礎的研究是伴隨著現代科技的不斷發展進步而發展起來的，中藥是一個復雜的化學體系，所含成分結構多樣，作用靶點不明，其化學成分和物質基礎的研究需要廣泛地借鑒現代科學技術手段和復雜體系的統計分析方法。充分借鑒分子生物學、藥物分析學、制劑學等多學科的知識和理論，將對中西醫結合基礎研究起巨大的推動作用。因此，運用現代科學知識和技術充分發揮多學科交叉滲透融合的優勢發展中醫藥是中西醫結合基礎研究的核心。

1 利用多學科的交叉、滲透與融合去探索中西醫的結合點

1.1 現代分子生物學/藥理的研究貫穿著中西醫結合的解碼過程 在中藥幾千年的歷史傳承中，很多經典藥方的療效是公認的，但不可否認，傳統中醫藥的基礎理論和現在的醫學臨床理論有很大的差別，雖然兩者之間也有一些滲透性，但是兩者之間沒有找到很大的解碼。中醫西結合基礎研究就是要找到中西醫臨床理論的共通點，找到現代中藥和西藥結合的“密碼”，所謂“解碼”的過程，即“把復方中藥中的物質基礎篩選出來，把機理和作用靶點搞清楚”［2］。當前，分子生物學已廣泛地應用到醫學科學研究的各個領域，學科分化越來越細，新的分支學科不斷地產生，這些都使中藥藥理有可能進一步向細胞、分子以及更深的層次發展，使人們在微觀上日益深入地認識各種疾病以及生命現象的本質。多種前沿分子生物學技術均很好的運用到中藥藥理的研究中來。一是核酸分子雜交技術，比如RNA印跡雜交，點雜交和原位雜交。二是差異顯示技術，是在轉錄水平上研究基因表達差異的有效方法，可在基因水平上明確中藥藥效，為探討發揮藥效的物質基礎、作用靶點和機制提供指導。三是DNA陣列技術，是新發展起來的可同時分析數千個基因表達譜的技術，如基因芯片、DNA芯片、微陣列等。四是生物信息學，中醫生物信息學將在中醫藥現代化研究中扮演重要的角色，有望揭示中西醫結合防治疾病的作用規律和療效機理，進而推動中西醫結合在理論上的創新與突破。

1.2 現代藥物分析學構建著中西醫結合的橋梁 近年來，基于整體觀、符合中醫藥特點和具有普適性的中藥復雜藥效物質研究關鍵技術為中藥藥效物質基礎研究提供了技術支撐。一是指紋圖譜等中藥多組分表征技術，明顯提高了中藥分析水平。二是中藥生物體內動態藥效物質研究技術，HPLC/UPLC－TOF/MS為中藥化學成分的快速分析提供了重要的技術支撐。三是生物捕集－化學集成表征新技術，以中藥提取物為研究對象，選擇合適的生物體系 (生物膜、靶細胞、靶分子等)作為捕集器，特異性捕集中藥中與生物體系發生親和作用的成分群，進一步應用化學分離器(如LC/MS)進行結構分析和活性評估［3］。四是小分子和微量元素定量技術。以黃連解毒湯和葛根芩連湯為例，氫核磁共振技術 (1H NMR)可以快速、方便地定量分析巴馬汀、藥根堿、小檗堿和黃連堿4個成分。如電感耦合等離子體原子發射光譜法 (ICP/ES)可測定當歸補血湯中的多種微量元素的含量;ICP/ES可測定酸棗仁湯中鈣、鋁、鐵等8種微量元素的含量，為全面闡明方劑的物質基礎奠定了條件。

1.3 中藥資源學聯合中藥化學研究道地藥材優效性的科學內涵 道地藥材來源于特定產地且傳統公認的名優正品藥材，是優質中藥材的代名詞，也是歷代中醫評價中藥材品質的獨特而綜合的標準。歷史形成的道地藥材主要有:四大懷藥、浙八味和川、廣、云、貴等道地藥材，后來又發展到川藥、廣藥、云藥、貴藥、關藥、北藥、西藥、南藥等。四川包括江油在內的整個川西平原以及川西南高原的布拖縣、美姑縣以及陜西漢中地區都出產附子，但惟獨四川江油附子以其精細的栽培技術和精湛而獨特的加工炮制技術而贏得附子道地藥材之美譽。序列表達標簽 (expressed sequence tag，ESTs)技術，是認識生物體基因與基因組快速高效的研究手段之一，廣泛應用于鑒定和發現新的基因、建立分子標記、構建生物體遺傳圖譜和制作基因芯片等各個方面?；贓STs開發的分子標記對中藥的研究可以用于遺傳多樣性、中藥材真偽和品質優劣的鑒別等，為道地藥材的鑒別提供新的技術手段［4］。中藥要實現“四化”(現代化、科學化、國際化、藥品化)，質控中各成分含量比例的細化應是今后中藥質量控制研究的重要趨勢和舉措。從源頭著手，運用中藥資源學和中藥化學剖析道地藥材優效性的物質基礎，通過化學指紋譜相似性控制其質量，有望揭示道地藥材優效性的科學內涵。

1.4 藥物代謝研究是推進中醫藥現代化的重要舉措 中藥作用復雜多樣，只有吸收進入體內的化學成分才能產生藥效，血藥濃度法檢測中藥中化學成分 (藥效成分)以及其藥動學規律仍然是中藥藥代動力學研究的主導方法。隨著三重四級桿等多種質譜聯用技術的應用，使得血藥濃度法同步檢測多種成分成為可能，也就為揭示中藥中不同成分之間的相互作用提供條件。中藥藥代動力學經過多年的發展，涌現出了一些新的理論，主要有“復方效應成分動力學”假說、“血清藥理學”方法、證治藥動學、中藥胃腸動力學、群體藥代動力學、代謝組學等［5］。一些新的分析方法也不斷出現:微滲析在體取樣技術、超臨界流體色譜、柱切換技術、手性色譜、高效毛細管電泳等。代謝組學由于更能整體性地反映研究對象的病理和生理狀態，從而作為一個重要手段和途徑，無論是對中西醫結合的基礎理論研究，還是對中西醫結合的臨床實踐研究，都具有不可估量的重大意義。大鼠在體腸灌流模型、Caco－2細胞模型、腸肝微粒體模型，人體微生態包括腸道菌群的代謝和變化的研究也成為了中藥代謝領域的研究熱點。

1.5 劑型和給藥途徑的改革也是實現中西醫結合的關鍵近年除了繼承和發掘傳統劑型丸、散、膏、丹、湯、錠、煎外，還運用現代先進技術工藝將中藥制成具有時代特點的新劑型片，膠囊、合劑、沖劑、滴丸、栓劑、針劑、氣霧劑、注射劑等。隨著對中藥物質基礎的深入研究，現代中藥制劑已經進入了以方和藥經過分離精制純化成組分為特征的階段，其研究對象從中藥粗提物深化到了組分層面。在中醫藥理論指導下，以新型釋藥系統理論為宗旨，涌現出了大量特色制劑創新研發，為臨床效方創新制劑研發尋找和探索有效途徑。其一:中藥組分生物藥劑學分類系統的創建。選擇適合于某中藥組分的劑型，有針對性地解決影響中藥組分吸收的關鍵問題，制備合適的組分釋藥單元，最后整合配比各組分釋藥單元，有效地提高其生物利用度，以制備可發揮中藥多組分整體最佳藥效的現代中藥新制劑［6］。其二:建立中藥復方口服制劑適宜劑型的關鍵技術。在中藥物質基礎組分的理化性質與生物藥劑學性質研究基礎上，運用現代新型制劑技術，包括生物黏附、多元固體分散體、磷脂復合物分散體、膠原穿膜肽復合膠束、仿生自微乳、脂質體、乳鐵蛋白納米粒、骨架成型技術、膜控成型技術以及pH依賴梯度釋藥技術［7］。通過多種釋藥單元的有機聯合，制備既充分體現中藥多途徑、多環節、多靶點的整體治療理念，又具有安全、有效、穩定、可控等特征的現代中藥新制劑，將中藥復方配伍理論和作用通過改變方藥中組分的不同釋藥行為得到最大限度的體現和發揮。

2 中西醫結合多學科交叉融合需要注意的問題

在運用復雜系統科研方法展開研究工作時，有幾點需要注意:一是要立足臨床第一線的療效，臨床療效是中西醫結合科研工作的硬道理，要秉承“來源于臨床，實驗室優化，再回歸于臨床”的研究理念，積極落實到從中西醫結合基礎到中西醫結合臨床的轉化。二是注重中醫理論指導下的組分中藥研究，解決中藥質控的難題。組分中藥研制是中藥走向國際醫藥主流市場的重要途徑，特征是藥效物質和作用機理相對清楚，具有“安全、有效、穩定、可控”的藥物特征，還具有復方、配伍、多途徑、多靶點、多效應整合調控作用模式等中醫藥特點［8］。在中藥質控方面，應明確量化中藥組分間及組分內部各成分的配比結構關系、設定中藥組分間及成分間比例最優可控范圍窗的新思想，在中藥物質基礎研究的過程中就應該深入到中藥多組分及多成分微觀量比結構的研究，為今后建立更為合理的中藥質量控制體系打下基礎［9］。三是重視整合和整體性的研究，采用從細胞水平、動物模型、臨床研究、文獻研究等多個層面上開展工作，并要善于將不詞層面的研究成果進行整合。

3 展望

總之，中西醫結合將會普及，結合的水平也將會不斷提高，結合的形式也不是唯一的，而是呈現多樣性。它遵循科學史律，由低級結合到高層次結合最終形成中西醫結合科學體系。運用現代科學理論知識和方法，發揮多學科的交叉融合，繼承發掘祖國醫學遺產，取中、西醫藥之長，融會貫通，求同存異，以異促同，促進醫藥科學的繁榮進步。

［1］王道成.中西醫結合現狀與發展的思考［J］.遼寧中醫雜志，2010，37(4):625.

［2］王榮田，王芝蘭.關于中西醫結合的幾點思考［J］.中醫藥信息，2004，21(6):1.

［3］齊煉文，周建良，郝海平，李會軍，聞曉東，陳君，楊中林，李萍，王廣基.基于中醫藥特點的中藥體內外藥效物質組生物/化學集成表征新方法［J］.中國藥科大學學報.2010，41(3):195.

［4］吳春穎，宋經元，陳士林.表達序列標簽在藥用植物研究中的應用［J］.中草藥.2008，39(5):778.

［5］肖小河，金城，鄢丹，王伽伯，袁海龍，趙艷玲.中藥大質量觀及實踐［J］.中草藥，2010，41(4):505.

［6］劉丹，賈曉斌，郁丹紅，張振海，孫娥.基于中藥組分的中藥多元釋藥系統的構建［J］.中國中藥雜志，2012，37(7):2338.

［7］段為鋼.用“活性成分譜”思路破解中藥的安全性和有效性［J］.醫學與哲學 (人文社會醫學版)，2009，30(9):60.

［8］張伯禮，王永炎.方劑關鍵科學問題的基礎研究——以組分配伍研制現代中藥［J］.中國天然藥物，2005，3(5):258.

［9］賈曉斌，陳彥，李霞，譚曉斌，范晨怡，李連達.中藥復方物質基礎研究新思路和方法［J］.中華中醫藥雜志，2008，23(5):420.