口服固體制劑生產的風險監管策略研究

宋敏，黃泰康（1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽116016；2.國家食品藥品監督管理局，北京100810）

藥品作為一種特殊的商品，其質量安全與公眾健康息息相關。2010年國家食品藥品監督管理局發布《藥品生產質量管理規范》（GMP）修訂版明確了制藥企業應引入質量風險管理的機制，要求企業根據科學知識及經驗對藥品整個生命周期的質量風險進行評估、控制、溝通與審核，以保證產品的質量[1]。一方面，藥品生產企業應根據要求充分運用質量風險管理機制，全面評估藥品生產及質量控制過程中的各種風險并進行有效地規避；另一方面，藥品監管機構應基于制藥企業對自身風險的識別與分析，從風險管理的角度加強對藥品生產企業的監督檢查，制訂合理的監管策略，保證藥品的安全與療效。本文基于對口服固體制劑生產過程中的風險識別，分析了目前口服固體制劑生產過程中存在的主要問題，旨在提出相應的監管措施，以降低口服固體制劑監管的質量風險，保障用藥安全。

1 口服固體制劑生產中的風險分析

1.1 廠房、設施與設備的風險分析

廠房、設施與設備的合理布局、高質量施工、規范化使用以及必要的維護是藥品生產和貯存等一系列活動得以實施的基本保障。如果廠房的選址、設計或施工不合理，藥品生產環境的潔凈度、溫濕度、通風、照明等要求就得不到保證，必將增大污染及交叉污染等風險。廠房的布局不合理或輔助區域設計不合理也容易引起藥品生產過程中的交叉污染、混淆及差錯。設備的選型、設計及安裝同樣影響著生產的正常開展及產品的質量保證。口服固體制劑的生產過程基本上都靠設備來實現，因此設備的性能確認極其重要。如果設備確認的過程中缺乏全面的風險評估，致使設備的性能沒有得到充分的驗證，就很難保證生產的順利實施。

1.2 物料管理的風險分析

口服固體制劑生產過程中使用的物料種類繁多，如果質量標準制定不合理將使物料的質量得不到有效保證，對于物料供應商的控制和管理從某種程度上也決定了購進物料的質量。物料的貯存條件對物料質量也具有重要影響。另外，在固體制劑生產過程中，常常會同時領用多種物料，如果標識管理不完善將增大物料混淆及差錯的風險。物料庫存的質量狀態管理（待檢、已取樣、合格、不合格以及隔離狀態或拒收狀態）也應正確并有明確的標識，否則同樣會引起物料的混淆或差錯。對于使用計算機進行倉儲管理的，計算機系統的故障及停機等特殊情況也是物料管理中要特別關注的風險點[2]。

1.3 生產過程的風險分析

口服固體制劑的生產工藝過程控制和管理應貫穿于藥品生命周期中，一方面要對關鍵工藝過程參數進行監控以確保生產工藝穩定，另一方面要對中間產品及產品的關鍵質量特性進行監測以調節工藝過程，實現產品預期的質量要求[3]。以片劑生產為例，制粒中的關鍵工藝參數通常包括加料速度、攪拌速度、制粒時間等；干燥工序的關鍵工藝參數包括進氣溫度、干燥時間等；混合工序的關鍵工藝參數包括混合速度、混合時間等；壓片工序的關鍵工藝參數包括壓片速度、壓片壓力等；包衣工序的關鍵工藝參數包括進氣溫度、排氣溫度、噴液速度、包衣鍋轉速等。對于關鍵工藝參數的控制是影響生產工藝及藥品質量的風險點，必須確定適合的監控方式及頻率。此外，對于關鍵質量特性的監測有利于及時發現并有效預防由工藝可變因素引起的質量風險，實現產品質量的穩定控制。

1.4 清潔程序的風險分析

對于口服固體制劑，其生產的廠房、設備及生產用工器具等基本為多產品共用，這就加大了產品受到污染以及不同種類產品之間交叉污染的風險。對于口服固體制劑生產使用的房間、設備、工器具等必須進行有效地清潔或消毒處理，以徹底消除上一批次產品尤其是藥物活性成分的殘留，確保下一批次生產產品的質量安全。清潔程序的設計應基于風險的原則，測試項目應根據產品的類型通過風險評估確定。除了要檢測活性成分外，還必須考慮清潔劑殘留以及潛在的微生物污染等因素，甚至要考慮那些難清潔并可能對后續產品造成不良影響的輔料。清潔驗證的取樣點選擇和取樣方法也要充分考慮風險，以確保清潔有效性[4]。

1.5 質量檢驗的風險分析

對于口服固體制劑，產品的質量是否符合要求基本上取決于質量檢驗的結果，質量檢驗的全面性及準確性也能夠真實反映產品的質量狀況。如果檢驗內容考慮不全面、質量標準制定不合理，就無法全面反映產品的質量。從事檢驗人員的資質及培訓等是影響檢驗結果準確性的因素之一。試驗室儀器設備的配置是否齊全、性能是否符合要求、是否經過校驗、使用是否正確等也都是檢驗過程中的風險控制點。試驗用試劑、菌種等的來源及配制、貯存、使用等過程也直接影響著檢驗結果的準確性。試驗室樣品、文件、數據等管理對質量檢驗過程及檢驗結果同樣具有重要的影響，應進行充分地風險評估和控制。

2 口服固體制劑生產過程中存在的主要問題

2.1 硬件設施設備不完善

藥品的生產對廠房、設施、設備及環境都有嚴格的要求。與1998年版GMP的潔凈級別要求相比，新版GMP對于口服固體制劑的生產環境提出了更為嚴格的要求。部分企業的固體制劑廠房，尤其是老廠房的設計不符合新修訂GMP的標準，因此需要進行相應廠房及設施的改造。此外，目前大多數固體制劑車間的生產用設施、設備比較陳舊，以國產為主，自動化程度不高，缺乏完善的參數控制系統，部分控制功能調節效果不理想，無法通過生產設備的關鍵工藝參數監控保障生產工藝的穩定性。還有，檢驗用儀器、設備，如高效液相色譜儀、氣相色譜儀、溶出儀等比較陳舊，也是影響檢驗結果準確性與重現性的主要原因。

2.2 物料管理制度不健全

口服固體制劑生產企業大多數同時生產幾個品種，有的甚至生產幾十個品種，這就使得生產用物料種類多、數量大、包裝形式多樣、貯存條件不一，為物料管理增加了難度。目前物料的計算機倉儲管理系統及自動化立體庫的應用越來越普遍，但絕大多數企業仍缺乏對計算機系統故障及停機等特殊情況的風險考慮，也缺少有效的應對措施。大多數固體制劑生產企業在選擇原料和輔料供應商時往往只考慮一家，缺少備選供應商，一旦原有供應商出現問題就面臨著變更供應商及其物料的風險。個別企業質量意識不夠或疏于管理造成隨意變更，對藥品質量產生了潛在風險。

2.3 生產管理水平有待提升

雖然口服固體制劑的生產歷史較長，但國內絕大多數生產企業仍停留在生產可實現、質量標準可符合的階段；尚不能在企業內部建立起完善的生產工藝過程監控體系，對于關鍵工藝參數及關鍵質量屬性的識別與控制不夠，也未能建立起相應的趨勢分析，無法為藥品質量的改進提供動力。此外，生產企業的驗證管理水平也是企業深入理解產品及工藝的一個主要因素。目前大多數企業對于工藝驗證、清潔驗證、設備確認、計算機系統驗證等與產品或工藝直接相關的驗證理解不深入，驗證內容制定不全面，驗證結果不能指導生產，因此也就很難有效地控制生產過程中的污染及交叉污染等風險，間接影響了最終產品的質量與安全。

2.4 質量控制體系尚需完善

固體制劑由于采用口服方式給藥，國家規定的質量標準比較寬泛，雖然不同廠家、不同批次的同種藥品均符合國家規定的質量標準，但各藥品之間的內在質量差異很大。此外，生產企業對試驗室檢驗人員、儀器設施、試驗方法及操作規范等的重視程度也需要提高。應注重增強檢驗人員的質量意識，規范檢驗操作，配備必需的檢驗儀器設備并定期進行確認和維護，以降低人員流動、操作不規范、儀器性能達不到要求等因素對檢驗結果的影響。以此同時，部分生產企業尚不能制訂比法規標準更為嚴格的企業內控標準，未能建立起關鍵指標的質量趨勢分析，這也是限制產品質量改進的主要原因。

3 對口服固體制劑生產的風險監管策略

從藥品監管的角度，口服固體制劑生產中的風險點必然是相應的監管重點。藥品監管機構可以從以下幾方面加強對口服固體制劑生產企業的監督檢查，幫助企業增強質量風險意識與風險管理應用能力，保證藥品的質量安全。

3.1 落實企業的風險管理責任

藥品的質量要靠良好的生產過程控制及完善的質量管理體系來實現，因此對于藥品質量的監管首先要靠企業自身提升質量意識、規范生產行為。藥品生產企業對保障藥品質量安全負有直接的責任。藥品監管機構應加強與企業間的溝通，加深對企業的了解，通過政策的宣傳貫徹及監管策略的實施，提高企業對藥品質量的重視程度，幫助企業及時發現并深入分析藥品生產過程中的質量風險，提高企業對風險的預防及控制能力，將藥品的質量問題消除在萌芽狀態。同時應進一步明確企業法定負責人與“質量授權人”的風險責任，依法實行責任追究，促使企業各級管理人員切實承擔起應當而必須承擔的責任。

3.2 鼓勵企業的硬件設施改造

新版GMP的實施為口服固體制劑生產企業的生產環境及設施提出了更高的要求。為了滿足新版GMP的要求，藥品監管機構應鼓勵生產企業盡快進行廠房、設施及設備等方面的合理升級改造。為了最大限度地降低設計階段可能影響藥品質量的風險，藥品生產企業在新建或改、擴建項目實施的過程中應時刻關注GMP的要點，基于質量風險的原則，通過對GMP要點的審核和評估，保證廠房、設施及設備從設計、施工到投入使用的全過程受控，以滿足新版GMP的要求和預期的生產及質量要求。在這一過程中，藥品監管機構的適當引導十分重要。

3.3 強化物料管理的跟蹤檢查

口服固體制劑生產企業的物料種類繁多，管理的水平在一定程度上決定了企業對于混淆、差錯等風險的控制能力，也直接關系到最終產品的質量安全。為了保證藥品的質量，藥品監管機構有必要從藥品生產的源頭加強監督管理。在日常的監管中，應特別關注藥品生產企業對物料的管理情況，規范物料的供應商管理、采購、驗收、取樣、檢驗、放行、領用等一系列過程，同時要求企業必須采取有效的控制措施防范物料源頭的質量風險。對于特殊物料，如高活性物料、青霉素類、麻醉藥品、劇毒品等管理也要嚴格遵循相關法規的要求，防范質量及安全事故的發生。

3.4 加強藥品生產全過程監督

藥品的生產過程是保證藥品質量的重要環節。通過對口服固體制劑生產過程的風險分析可知，關鍵工藝參數的監控及關鍵質量屬性的監測對于生產過程控制及產品質量保證具有重要的意義。但國內大多數制藥企業還未能達到較高的控制水平，因此應為企業多提供學習和借鑒國際制藥企業經驗的機會。藥品生產企業對于驗證的理解以及驗證的整體水平提升也十分重要。口服固體制劑生產的全過程是否受控也就成為藥品監管機構實施監管的重點。藥品監管機構可以從質量風險的角度出發，與生產企業共同探討固體制劑生產管理過程中存在的主要問題及風險點，向企業建議解決的途徑。通過對藥品生產企業進行風險等級劃分，確定監管的重點，可以有針對性地指導藥品監管工作。

3.5 提升企業的質量控制能效

目前國家對口服固體制劑藥品實行抽檢制度，雖然在一定程度上為上市流通藥品的質量提供了保障，但仍然無法滿足藥品持續穩定、質量均一的高層次要求。藥品生產企業必須配備足夠的實驗室資源，包括人員、設施、設備、儀器等，以滿足藥品質量控制的基本要求。有些企業出于成本的角度考慮經常忽視質量控制實驗室的資源配置，部分檢驗項目不具備檢定能力，加大了藥品的質量風險。因此，對于實驗室資源及檢驗能力的監督檢查是保證藥品質量的一個有效手段。藥品監管機構在要求企業對藥品進行全面地檢驗與控制的同時，也需要鼓勵藥品生產企業建立嚴格的內控標準，并逐步對關鍵指標進行質量趨勢分析，為產品質量的改進提供支持和動力。

3.6 推行藥品生產質量安全信用評價

口服固體制劑的市場需求量大、涉及面廣、持續服用時間長，其質量的穩定性和可靠性要求并不低于注射劑。“毒膠囊”事件的發生充分證明了其風險之所在。正因為上述特點，企業也極易忽略質量安全風險。對此必須在強化企業管理主體責任的同時，修訂完善藥品生產質量安全信用評價體系。該體系應公開企業生產藥品的質量抽檢水平、日常監管及行政處罰等具體情況；企業和監管部門應據實提供信息；相關部門（或組織）應實行科學公正評價，并將評價結果定期公布。以此促使企業穩健地完善化解風險制度，落實管理責任，形成長效機制[5]。

4 結論

綜上所述，對于藥品生產企業，有效的質量風險管理能夠在保障藥品質量的同時，向藥品管理部門證明企業的質量意識與風險處理能力；而對于藥品監管機構的拓展，質量風險管理的充分利用能夠使監管策略更全面、更合理，同時有助于監管的深入和廣泛開展。口服固體制劑的質量安全與公眾的健康利益密切相關，基于風險的原則對口服固體制劑的生產進行有效的監管，對保障人民群眾用藥安全具有重要的意義。

[1]國家食品藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范[S].衛生部令第79號，2010.

[2]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.歐盟藥品GMP指南：計算機系統[M].北京：中國醫藥科技出版社，2008：166.

[3]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.質量管理體系[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011：1.

[4]國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司與藥品認證管理中心.藥品生產驗證指南[M].北京：化學工業出版社，2003：322.

[5]陳易新.對實施藥品風險管理的思考[J].中國藥房，2010，21（2）：97.