關注臨床用藥風險——反擊假藥

梅隆，安媛，梅丹，甄健存#（.北京積水潭醫院，北京00035；.中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院，北京 00730）

藥品是特殊商品，其有效成分含量及工藝的細微偏差都可能引起質量差異，進而影響用藥安全。近年來，國內外假藥事件呈上升趨勢，從有害的毒性物質任意組合的混合物到無活性無效用的制劑，無論是品牌藥還是仿制藥都可能被偽造。有些假藥看似與真品無差別，但危害公眾健康，造成抗藥性病例不斷增加，導致治療失敗甚至死亡，影響公眾對醫療服務系統的信任。因此，清除假藥成為公共衛生領域的一大挑戰。本文通過檢索國內外關于假藥的相關文獻及報道，羅列主要事件，介紹各國及國際組織的應對整治措施，探討藥師應關注的問題和途徑。

1 國際市場假藥情況

國際市場假藥日趨泛濫。2009年亞洲查封的假藥包括抗菌藥物、避孕藥、抗破傷風血清、抗瘧藥和治陽痿藥等。造假者的目標為市場上高價位、高周轉率、高需求的藥物，以獲取最高利潤。同年，國際刑警組織在中國及南亞7鄰國5個月的行動中查封了2 000萬粒、瓶或袋假冒和非法藥品。專家指出，每年全球假藥的生產量高達900億美元[1]。近年在歐盟境內發現的造假包括不合標準的組分或缺少組分等。據世界衛生組織（WHO）統計，36.5%的抗菌藥物和45%的青蒿素為假藥[2]；擁有15 000家制藥公司的印度也是全球假藥生產集中地，其售價僅為來自美歐同類藥的1/4甚至1/10[3]。

WHO官員認為互聯網使用的日趨頻繁為假藥的銷售提供了巨大的平臺。用于癌癥、心臟病、精神分裂和糖尿病的藥物均有假藥在線銷售。因藥品費用高、法律控制手段薄弱，發展中國家是造假者的主要銷售地。

此外，生產廠商的全息防偽標識有時已不能提供保護，調查人員發現造假者已成功仿造全息防偽標識。即使醫院也可能因疏忽導致假藥流入，如造假者在送貨文件上供貨數量之后額外添一個零，然后在送貨途中加上自己的藥盒，以補足數量。如果醫院藥庫驗貨只是核對檢驗報告書和藥品的外包裝箱，則很難發現潛在的問題[1]。

2 國內市場假藥情況

國內市場情況同樣不容樂觀。

2.1 2010年前

齊齊哈爾第二制藥有限公司用二甘醇代替丙二醇作為藥用輔料生產亮菌甲素注射液，導致患者用藥后急性腎功能衰竭，致死9人[4]。

按《藥品管理法》規定，超限量添加西藥成分或在明示為純中藥的制劑中添加西藥成分屬假藥范圍，如2009年糖脂寧膠囊添加格列苯脲造成致死事件便是如此。

2.2 2010年

國家食品藥品監督管理局（下簡稱藥監局）公布了藥監系統查處的侵犯知識產權并利用互聯網宣傳銷售假藥的十大典型案件[5]。

2.2.1 北京“11·20”行動。11月20日北京藥品監督管理局與公安局聯合破獲利用互聯網等宣傳并利用郵遞等渠道銷售假藥的重大案件，查獲假藥及原料近百噸，金額達千萬元，摧毀了制假售假團伙建立的生產銷售網絡[6]。

2.2.2 浙江非法產銷吉非替尼案。浙江破獲以外籍人員為首的團伙制售假吉非替尼片、索拉菲尼片、伊馬替尼片等品牌藥約20千克，涉案金額約3 000萬元。

2.2.3 上海互聯網違法經銷A型肉毒素案。查獲上海伍陽生物科技有限公司未經批準的A型肉毒毒素796支、玻璃酸300余支、HGH重組人生長激素30余瓶，價值約20萬元。

2.2.4 其他。查處廣東揭陽和深圳假瑞格列奈片、奧利司他（賽尼可）、西地那非（萬艾可）、他達那非（西力士）等一批知名品牌藥，價值1.89億元。武漢查處甘俊波等制售假藥案，查獲假藥16種、573瓶，假半成品2 054瓶及制假設備、包裝標簽、空膠囊等，價值110萬余元。吉林遼源查獲曲馬多片、阿普唑侖片等二類精神藥和其他藥品共70余種。沈陽4月查獲假參七心疏膠囊100余件。鹽城查處假冒人血白蛋白案，銷售網絡涉及全國18個省份31個市（縣），金額達千萬余元。陜西偉達電子商務有限公司非法銷售假冒禮來公司產品64種。黑龍江鶴崗查處大量標有“哈藥集團”和“三九醫藥集團”字樣的包裝盒、裸露的半成品和原料，現場清點近40個品種，成品達11.7萬盒，半成品14.2萬個。

2.3 2011年

公安部、藥監局聯合公布的2011年十大假藥案[7]，主要查獲非法生產的品牌貴重藥和急救、熱銷、常用藥品，利用互聯網銷售國家禁藥，甚至假白蛋白、人用狂犬疫苗等，涉案金額達幾千萬到數億元。

用鋸末、粗糠和面粉作原料，湖北荊州6個制假窩點半年內炮制出上億粒膠囊，冒充201種藥品通過互聯網銷往28個省份的100多個市，價值超千萬元，公安部門繳獲的僅占1/10，大部分假藥已售往全國各地。

甚至可能由于監管不嚴，最終導致消費者在正規藥店也可能買到假藥。另外，我國4億多網民，消費潛力巨大，不允許網上銷售的處方藥，受巨額利潤驅使在網絡上大行其道。

2.4 2012年

4月央視《每周質量報告》曝光鉻超標膠囊，截至5月24日，全國抽驗膠囊劑11 561批次[8]，鉻超標的不合格產品669批次（5.8%），鉻超標藥品問題企業254家（占生產企業的12.7%）。

3 應對措施

嚴格的藥品監管可預防、發現并打擊假藥。

3.1 國際組織

鑒于假藥是全球性問題，WHO對各國、各地區提供直接的支持以加強藥品管制。除醫療工作者外的各利益相關者的參與會使打假更為有效。WHO對抗假藥的三大策略是：一提供工具，國際規范、標準和指南來支持藥品在國內和國際貿易周轉過程中是安全的、有效的、保證質量的；二為成員國提供支持以幫助建立各國家內部的規則；三是開展全球性活動來反擊、對抗假藥。

早在1988年5月WHO就與聯合國合作，對違反國際藥物協約的，如進出口和走私的錯簽的、偽造的、假劣的藥品啟動防范和檢測程序。1992年國際上第一次定義假藥，但名詞多樣，如 Counterfeit medicinal product、Falsely labeled等，直到2009年WHO統一假藥為Counterfeit medicine。2006年2月WHO成立國際醫療產品反假藥特別工作組（IMPACT）[9]，2010年9月形成打擊假藥需要成員國協同的共識草案。聯合國下屬機構還有150多個國家設有藥物和犯罪聯合辦公室[10]。

3.2 國內

國內有300多個藥檢所，藥檢用藥典、技術標準、操作規程也不斷更新，WHO《藥品制劑的基礎測試》及其中譯本也給予支持。在快檢車上已可對405種化學藥品、177種草藥和中藥制劑進行鑒別檢查。2009年衛生部、公安部、工業和信息化部、國家工商總局、藥監局、國家中醫藥管理局等6部局聯合進行藥品安全專項整治，重點檢查化學藥品制劑生產企業原料藥、中成藥非法添加化學物質、大輸液專項（進貨渠道、質量驗收及貯存、養護條件和管理、可見異物）、重要注射劑藥品質量安全、互聯網藥品信息服務、非藥品冒充藥品等，涉及藥品生產、供應和使用的全部環節。

2010年7月29日，北京藥品監督管理局發布《關于聯合開展醫療機構周邊非法收售藥品專項整治工作的通知》，進一步凈化首都醫藥市場環境。由衛生局、市商委、公安局等聯合開展醫療機構周邊非法收售藥品、藥品包裝等制假售假行為專項整治工作。加強院內巡查，張貼禁止從事非法收售藥品的宣傳告示。同時商務部門嚴禁再生資源回收企業回收藥品。

2012年5月，藥監局探索建立藥品安全“黑名單”[11]，征求意見的《藥品安全“黑名單”管理規定（試行）》擬公布藥品等領域的嚴重違法單位及其責任人員，是強化退出機制、保障處罰有效實施、維護執法嚴肅性的一項積極探索，形成全社會監督氛圍，震懾違法行為，推動誠信體系建設。征求意見稿明確了納入“黑名單”的8種情形，包括生產銷售假藥或劣藥情節嚴重的，同時規定納入“黑名單”者10年內不得從事藥品生產、經營活動，并將建立“藥品安全‘黑名單’數據庫”。

3.3 國外

美國FDA通過修訂《動態藥品生產質量管理規范》（cGMP）進一步加強市場監管。隨著醫藥產業的全球化趨勢、合同“外包”業務的迅速發展，美國市場上越來越多的藥品來自于美國本土之外的地區。具體表現為：（1）加深對供應鏈，主要是原制造商及后續處理程序的充分了解；（2）加強對原制造商的審計；（3）檢查每次運輸的每一個包裝容器；（4）嚴格執行受污染的貨物向美國FDA通報制度。在美國FDA的網頁上還專門列有假藥預警網。

各大藥廠按照藥品監管的要求，如美國強生公司大范圍召回McNeil工廠生產的兒童用非處方藥，已涉及1 000多個批次的1.36億瓶嬰兒和兒童用藥，如泰諾、布洛芬（美林）、仙特明滴劑等可能含有過多的活性成分或微小的金屬顆粒，或溶解不完全，有的含不符合測試要求的非活性成分的藥品。2010年5月，美國眾議院聽證會稱強生質量問題是“系統性的”，雖造成公眾危害的可能并不高，但此行為將影響公司形象很多年。

印度衛生部為解決假藥問題、取締非法貿易活動，2009年修訂藥物法令，加速法院審理假藥案；2010年懸賞重金55 000美元鼓勵民眾檢舉假藥集團；制假和販假嫌犯一旦被定罪，可處終身監禁。

2012年2月，歐洲藥品管理局（EMA）成立藥品安全風險評估委員會，發布新的《藥品安全法案》[12]，將于7月生效，側重于可疑藥品安全性評估和監管，可提高藥品安全性和風險管理能力，防止假藥通過合法供應鏈進入患者使用領域。

4 討論

4.1 醫院藥師應關注的問題和途徑

知曉假藥問題的來源，了解處置的過程、地方政府和藥學團體的解決方案，學習防范手段和措施。加強遴選、采購、驗貨各個環節的質量意識，加深對供應鏈的了解，從細節入手防范風險，如選擇虛刀線易開防盜盒包裝等；利用物流供應鏈的優勢帶動醫院藥庫的驗貨環節，逐步改變過去的點數看外包裝的做法。

4.2 警惕藥品中標價不及成本價的潛在用藥安全問題

中標價應為企業含稅的總生產成本、利潤與藥物配送費之和。但為了中標，一些企業降價到甚至低于通常的制藥成本，“唯低價是舉”的怪圈可能形成用藥安全隱患，且看似巨大的降價空間很可能誤導決策部門。如某省集中招標采購780個化學藥中，行業排名前10位的主流企業僅17個藥品中標（占中標品種數的2.1%），40%的中標企業上過省級質量公示[13]。截至2011年4月11日，我國藥品生產企業有7 165家，同品種藥品質量差異仍然存在。在藥品質量標準評價體系不健全的情況下，單純降價將致質量控制較好的生產企業因質量成本相對較高而被迫退市，低成本但不能保證質量的制藥企業則會趁機占領市場。WHO基本藥物和藥物政策司官員認為產品質量和企業可信度才是競標的前提，然后再考慮價格。總之要關注企業的整體管理水平，完善招標采購辦法、質量評價及監管體系，防范惡性低價競爭。

4.3 藥品安全電子監管[14]

迄今，國家藥監局已實現基本藥物全品種電子監管，不僅有助于提高監管成效、保障質量安全，也有助于提升行業發展水平。但目前的電子監管碼印制在藥品小包裝盒上，到醫院特別是住院患者所用的藥品均為按天發放，拆零后無電子監管碼也無條形碼。準確的溯源、示蹤是亟待解決的問題。

5 結語

國產藥由于配方、輔料、包材等的不同會帶來效益/風險差異，可參考國外信息，但更要注意填報。及時通報國內的問題，匯集安全信息后分析評估并提取信號，提出警示。但通過何種渠道將臨床問題與政策制訂者、藥廠進行溝通？通過何種方式方法將用藥問題與臨床醫師、護士、管理者、患者進行溝通？如何整合治療方案？如何處置應急事件？如何發揮藥師的專業技術作用和社會責任都是目前面臨的問題。藥師的角色與功能已從藥品采集者、調劑者、制造者逐步成為用藥管理者和病患教育者。我國有批準文號的藥品168 740個，2010年版《中國藥典》收載品種4 615個，醫院每日調配藥品幾萬盒，因不良反應或質量問題召回的臨床風險逐年增加。只有制訂明確的規則，充分完善安全信息數據庫，才能評估和交流上市藥品的風險和效益，使安全過程逐漸制度化，提高合理、安全用藥水平，保障公眾用藥安全。

[1]WHO.International Medical Products Anti-Counterfeiting Taskforce-IMPACT[EB/OL].[2012-02-07].http：//www.who.int/impact/en/.

[2]Fact Sheet N°275.Medicines：spurious/falsely-labelled/falsified/counterfeit（SFFC）medicines[EB/OL].[2012-05-01].http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs275/en/index.html.

[3]中國新聞網.美報稱印度成偽劣藥品生產中心 假藥貼名廠標簽[EB/OL].[2012-03-09].http：//www.chinanews.com/gj/2010/09-13/2529592.shtml.

[4]央視國際.廣東省衛生廳確認“齊二藥”假藥已致9人死亡[EB/OL].[2012-03-08].http：//www.cctv.com/news/china/20060522/103581.shtml.

[5]國家食品藥品監督管理局.國家藥監局公布2010年10大典型假藥案[EB/OL].（2010-12-28）[2012-03-11].http：//health.people.com.cn/GB/200501/13598192.html.

[6]張桂敏，紀成睦，王東波，等.遏住制售假藥的黑手：北京藥監11·20打擊制售假藥案始末[J].首都醫藥，2011，18（5）：19.

[7]公安部，國家食品藥品監督管理局.公布2011年打擊制售假藥犯罪10起典型案例[EB/OL].[2012-03-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/69794.html.

[8]國家食品藥品監督管理局.通報鉻超標膠囊劑藥品基本查清 抽檢結果已向社會公布[EB/OL].[2012-05-25].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/72032.html.

[9]WHO.IMPACT（International Medical Products Anti-CounterfeitingTaskforce） [EB/OL].[2012-02-07].http：//www.who.int/medicines/services/counterfeit/faqs/count_qa/en/.

[10]Field offices.United Nations Office on Drugs and Crime[EB/OL].[2012-06-03].http：//www.unodc.org/unodc/en/field-offices.html?ref=menutop.

[11]國家食品藥品監督管理局政策法規司.國家食品藥品監督管理局關于《藥品安全“黑名單”管理規定（試行）》公開征求意見的通知[EB/OL].[2012-05-30].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0778/72165.html.

[12]European Medicines Agency.Plan for Implementation of the Pharmacovigilance Legislation bythe European Medicines Agency[EB/OL].[2012-02-02].http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000515.jsp&mid=WC0b01ac05804e2122.

[13]宋瑞霖.中標價不及成本 警惕藥價虛低危及用藥安全[EB/OL].[2012-03-12].http：//news.xinhuanet.com/2010-10/11/c_12647352.htm.

[14]國家食品藥品監督管理局.吳湞強調要確保明年三月底實現基本藥物全品種電子監管[EB/OL].[2012-03-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0618/54659.html.