髓過氧化物酶與動脈粥樣硬化的研究進展

王大海 李 特 程 熠 劉 全 (吉林大學白求恩第一醫院心血管診治中心，吉林 長春 130021)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病，CAD)是老年人的常見疾病。炎癥和氧化應激是動脈粥樣硬化(AS)形成的因素，髓過氧化物酶(MPO)是促發炎癥和氧化應激反應的關鍵酶。近年來，MPO與AS形成的研究進展迅速，本文就MPO與AS的相關研究進展進行綜述。

1 MPO的結構、來源及生物學作用

MPO基因位于人第17號染色體，其編碼蛋白翻譯修飾后形成2條輕鏈和2條重鏈，構成四聚體糖基化蛋白。血液中95%的MPO來源于多形核白細胞。炎癥誘導白細胞的聚集和激活，中性粒細胞結合到受損的內皮，氧化應激導致氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)觸發單核細胞向巨噬細胞過渡，而MPO正是這些巨噬細胞表達的主要氧化還原酶。機體處于氧化應激或炎癥時，不能有效地清除自由基，進而導致組織損傷和AS的形成。由氧化應激反應產生的超氧自由基生成的H2O2，是MPO催化反應的共同底物。MPO通過催化次氯酸、氯胺和硝基化自由基的生成，增強H2O2的氧化能力〔1〕。

2 MPO在AS形成過程中的作用機制

2.1 MPO氧化修飾LDL 在AS早期階段，低密度脂蛋白(LDL)發生氧化修飾，形成oxLDL。MPO是血管內膜LDL氧化修飾的必要條件之一。oxLDL通過促使膽固醇沉積和巨噬細胞向泡沫細胞的轉化，構成AS的形成因素〔2〕。MPO是高度陽離子化的蛋白，可以結合到內皮細胞、白細胞和LDL上，在內皮下滯留的LDL成為其主要的氧化靶點，增加oxLDL的形成〔3〕。氧化應激產生的自由基又進一步導致oxLDL的交聯和聚集，MPO催化的氨基甲酰化反應可能增強LDL促粥樣化效應〔4，5〕。由MPO單獨產生的3-氯酪氨酸可以作為MPO催化的氧化修飾的指紋分子，研究發現:人晚期AS損傷中，3-氯酪氨酸含量比正常動脈組織高6倍;從AS內膜分離的LDL中3-氯酪氨酸水平比血液中的LDL高30倍〔6〕，而血漿總蛋白的3-氯酪氨酸水平卻差別不大，血漿MPO所產生的次氯酸并不足以導致蛋白的羰基化〔7〕。

2.2 MPO損傷HDL功能 隨著AS程度的加劇，高密度脂蛋白(HDL)顆粒呈現出功能缺陷，MPO是HDL顆粒功能缺陷的必要條件〔8〕。正常的HDL可以防止 MPO導致的LDL氧化。HDL可以結合過渡態金屬離子、去除氧化的磷脂和短鏈醛分子，由HDL中血小板激活因子乙酰水解酶和對氧磷酶水解，進而由肝臟攝取使之最終消除。氧化的脂質具有很強的促炎癥性質，能夠導致動脈炎癥的發生，正常的HDL因而具有抗炎作用。HDL顆粒能減少內皮細胞黏附分子的表達，抑制單核細胞與這些細胞的黏附和炎性細胞向內膜的進入，而功能缺陷的HDL顆粒具有促進炎癥效應，缺少抗AS的功能〔9〕。研究發現:MPO上有載脂蛋白A-I(apoA-I)的結合位點，HDL結合的MPO保持其酶活性，MPO依賴的HDL修飾進而增強HDL和MPO的結合〔10〕。從HDL分離的apoA-I的3-氯酪氨酸水平比血液中的其他蛋白高出100倍，而3-氯酪氨酸水平的提高與膽固醇外流能力的降低密切關聯，apoA-I的修飾水平也與心血管疾病(CVD)患病率密切關聯，由此可見apoA-I是MPO催化氧化的靶點，MPO催化的氧化修飾對HDL顆粒功能缺陷生成具有重要意義〔11，12〕。

2.3 MPO減少一氧化氮的生物利用度 內皮型一氧化氮合酶產生的NO是強力的血管擴張劑，在調節血管彈性中起重要的作用。NO阻止血細胞與內皮細胞的結合、抑制血管平滑肌細胞的增殖。NO生成減少或清除過多都能損害血管功能和加速AS。研究發現:NO是過氧化物酶和MPO的底物，MPO對NO的清除造成NO生物利用度降低〔13〕。MPO催化形成的次氯酸與一氧化氮合酶底物精氨酸反應生成氯化精氨酸，抑制了一氧化氮合酶的活性〔14〕;同時，次氯酸誘導內皮型一氧化氮合酶解偶聯，使之成為超氧化物生成酶〔15〕。

2.4 MPO和斑塊易損性 MPO參與晚期AS病變發生急性心血管事件的過程。人類AS病變中MPO和次氯酸修飾蛋白有共定位現象〔16〕，斑塊的不穩定和破裂是引發急性心血管事件的根本原因。斑塊的損傷激活了中性粒細胞，導致了MPO的釋放〔17〕，MPO通過激活金屬蛋白酶而導致斑塊不穩定，從而使纖維帽變薄〔18〕。MPO和住院患者心血管事件死亡率和急性心血管事件發病率呈正相關就是臨床佐證〔19〕。

3 MPO與AS的關聯

CAD患者中的MPO和AS標志有關。Zhang等〔20〕研究發現冠心病(CAD)患者的MPO水平明顯高于對照組，CAD危險因素的多變量Logistic回歸分析表明，CAD患者白細胞中MPO濃度增加11.9倍，CAD患者血中 MPO濃度增加20.4倍。Düzgüncinar等〔5〕研究表明，CAD 患者 MPO 水平增加和冠脈血管粥樣硬化的范圍和嚴重度相關。Meuwese等〔1〕對比1 138例CAD患者和2 237例正常人的MPO水平，發現MPO與CAD危險因素有關。有一個病例對照研究，其中382例患有穩定性CAD，194例冠脈造影結果正常，CAD患者的MPO活性水平明顯高于正常組〔3〕。此外，MPO的濃度也與CAD有關。Mocatta等〔6〕研究512例確診急性心肌梗死患者的5年全因死亡率，發現全因死亡患者中MPO超過中位值的患者的死亡風險是低于中位值患者的2倍。Baldus等〔4〕對1 090例患急性冠脈綜合征的患者進行6個月的隨訪，發現MPO在急性心肌梗死和死亡率中有預測價值。Brevetti等〔21〕在156例外周動脈疾病的患者中發現，在6個月的隨訪中，MPO對于不良事件是一個強力的預測因子。Exner等〔22〕在1 010例無癥狀CAD患者7.5個月的隨訪中研究患者頸內動脈狹窄的進展程度，發現狹窄有進展的患者的MPO水平明顯高于病情穩定的患者，MPO和血管狹窄進展與HDL水平有關，MPO在中值以上的患者發生血管狹窄的風險是HDL水平在均值以下患者的2.6倍。上述研究結果表明MPO是CVD事件有價值的標志物。

綜上所述，MPO是炎癥和氧化應激的標志物，是一種獨立于其他炎癥因子的一種新的炎癥因子，它參與了CAD發病的病理生理機制，對于CAD的診斷和預后評估方面有很好的利用價值。但目前對于MPO的研究還相當有限，對于其確切的作用機制還需要進一步的研究。

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