TIMPS和MMPS與肺癌相關性的最新研究進展

李 晨 王繼英 侯廣道

（桂林醫學院附屬醫院呼吸內科，廣西 桂林 541001）

TIMPS和MMPS與肺癌相關性的最新研究進展

李 晨 王繼英 侯廣道

（桂林醫學院附屬醫院呼吸內科，廣西 桂林 541001）

TIMPS；MMPS；肺癌；研究；進展

肺癌是最常見的肺原發性惡性腫瘤，是最常見和最難治的腫瘤之一，因絕大多數肺癌起源于支氣管黏膜上皮，故又稱支氣管肺癌。近年來世界各國肺癌的發病率和病死率均迅速上升，嚴重威脅人類健康，其病情發展快，早期檢測率低，臨床出現癥狀及治療多為中晚期，故治療效果差。在影響肺癌的諸多因素中，病灶轉移為其主要因素，有研究發現基質金屬蛋白酶（MMPs）和組織金屬蛋白酶抑制因子（TIMPs）影響肺癌侵潤轉移途徑，可望成為肺癌治療的又一有效可行途徑，本文就MMPs、TIMPs在肺癌中的表達機制及作用作一綜述。

MMP是一組金屬離子依賴的蛋白酶他能講解細胞外基質中的各種蛋白成分從而促進肺癌的浸潤和轉移，MMPS的活性對血管內皮細胞突破組織基底膜（basement membrane，BM）作用較重要[1]。BM的成分可被MMPs的家族成員降解，血管內皮細胞才能得以生長、延伸，因為破壞了BM屏障。新生血管的形成為腫瘤的生長的基礎，才能支持其發生發展。另研究證實腫瘤壞死因子-α、表皮生長因子、白細胞介素-1β等為誘導MMPs的轉錄促腫瘤轉移因子的誘導劑，而MMP基因的表達則是被轉化生長因子-β在轉錄水平下阻斷的[2]。有資料顯示MMPs主要通過以下機制促進腫瘤的浸潤、侵襲和轉移[3]：參與基膜的降解、使ECM降解；使新生血管生成Ⅳ型膠原酶促生、早期掌控內皮血管生成；調節細胞之間的黏附；調節細胞的生長。

TIMPs為組織金屬蛋白酶抑制因子，是一組低分子量蛋白，主要生理作用是抑制MMPs活性。兩個方面使T IMPs發揮其抑制MMPs的活性的。其一是：直接使活化的MMP形成緊密的1∶1復合體，是其活性受到抑制；其二在酶原活化階段，proMMP與TIMPs形成復合體較穩定、酶原自我激活受到阻礙。ECM的降解活性是通過TIMPs特異性抑制MMPs實現的，阻礙新生血管形成，使得腫瘤的浸潤與轉移受影響。TIMPs與MMPs的相對水平才是ECM的降解的決定性因素，并不由MMPs分泌的數量來決定，取決于MMPs/TIMPs表達的水平是否平衡。一些腫瘤惡性程度及預后可通過MMPs/TIMPs比值來判斷[4]。肺癌侵襲、轉移與MMPs的相關性，探究TIMPs對其抑制作用及調控機制[5，6]。TIMPs使MMPs的活性下調，維持ECM完整性；新生血管的形成是通過MMPs使血管內皮細胞移動增強實現的，TIMPS在多個環節參與抑制血管形成；腫瘤的侵襲轉移過程中TIMPs、MMPS的作用發揮表現為: 許多實體瘤的侵襲轉移與MMPs活性上調，降解ECM相關；Mitsiades等[7]研究發現MMP-7具有降解促進細胞凋亡的膜表面分子Fas配體FasL，促腫瘤生長，抑制細胞的凋亡，對FasL敏感的癌細胞凋亡則是MMPs抑制劑增加實現的，從而參與調節腫瘤細胞的生長；MMPs以及黏附分子的相互作用，使腫瘤細胞、宿主細胞之間的黏附性改變，腫瘤的侵襲與轉移促進生成，使細胞間的黏附得到調節。

綜上所述，在腫瘤基因表達上MMPs與TIMPs具有相關性，腫瘤的發生、生長、侵襲與轉移過程中MMPs和TIMPs可相互影響，具有獨特作用，希望通過對MMPs與TIMPs的干預，有望對肺癌的早期診斷及治療新方法尋求新的突破口。

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