小細胞肺癌相關預后因素的分析

姚 薇 沈麗達

（昆明醫科大學第三附屬醫院腫瘤內一科，云南 昆明 650118）

小細胞肺癌相關預后因素的分析

姚 薇 沈麗達

（昆明醫科大學第三附屬醫院腫瘤內一科，云南 昆明 650118）

小細胞肺癌占所有原發性支氣管肺癌的 12% ～ 15%，是高度侵襲性的惡性腫瘤，具有分化差、增殖快、倍增時間短、惡性程度高、血行轉移早且廣泛等生物學特點。多年來的臨床研究未能找到徹底治愈小細胞肺癌的有效方法，多數患者在一線治療以后仍復發或轉移。國內外多項臨床研究提示：局限期小細胞肺癌患者的相關預后因素包括一般狀況、性別、年齡、種族及血清乳酸脫氫酶（LDH）水平等。廣泛期小細胞肺癌的預后相關因素包括：乳酸脫氫酶水平、治療方法及轉移灶數目等。

小細胞肺癌；預后

肺癌是最常見的惡性腫瘤，絕大多數起源于支氣管黏膜上皮，在多數發達國家中肺癌發病率占男性惡性腫瘤的第一位，占女性的第二位。小細胞肺癌占所有原發性支氣管肺癌的12%～15%，超過90%的小細胞肺癌患者是現在或過去的重度吸煙者，其發生的風險上升時間和吸煙強度增加有關[1]。相關調查顯示，男性小細胞肺癌患者的預后較女性患者差，其可能是由于長期抽煙、肺功能差、雄性激素可能促進腫瘤的進展等引起[2]。

1 小細胞肺癌的特點

小細胞肺癌最常見的癥狀是咳嗽、氣喘、呼吸困難、咯血等，或由于病灶生長擴散壓迫腔靜脈或食管，并引起神經性疼痛、疲勞、厭食和副腫瘤綜合征等。它是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，具有分化差、增殖快、倍增時間短、惡性程度高、血行轉移早且廣泛等生物學特點。臨床上60%～70%的患者在確診時已有廣泛轉移。據報道中位生存時間未經治療的為2～4個月，1年、3年、5年、8年生存率分別是48.4%、12.5%、10.7%、9.6%[3]。盡管SCLC 的一線治療效果很明顯，但復發率高，遠期生存時間不長，其發生轉移的常見部位是大腦、肝臟、腎上腺、骨骼和骨髓。

2 小細胞肺癌的研究現狀

在治療方面，經標準的腫瘤分期檢查確定為I期（T1-T2、N0）的SCLC患者可以接受手術治療，但據統計能接受手術的早期SCLC患者比例＜5%。局限期SCLC應用化療聯合放療為標準治療，盡管如此，僅有20%局限期SCLC患者可能被治愈，平均中位生存期僅20個月[4]。對局限期SCLC患者進行的回顧性研究發現，接受與未接受預防性腦照射（PCI）治療的患者相比，2年、5年及10年生存率均有改善[5]。對于廣泛期SCLC患者聯合化療是主要治療手段，其化療緩解率為40%～70%，中位生存期為7～11個月，2年生存率＜5%。盡管誘導化療有較高緩解率，但多數完全緩解的患者90d內會出現病情進展[6]。

在分子生物細胞遺傳學方面，小細胞肺癌在DNA進行復制時有幾個顯著異常，包括指定c基因特征表達、identifi陽離子的自分泌增長循環、原癌基因的激活、腫瘤抑制基因的失活。基于小細胞肺癌發生中不同靶點進行干預的靶向治療，為其治療提供了一種全新的思路。化療藥物聯合靶向藥物的治療成為目前SCLC治療另一個研究熱點。Cediranib聯合EP方案、舒尼替尼聯合EP方案及拓撲替康聯合貝伐單抗，均為Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗[7]。分子靶向治療為SCLC的治療提供了新的策略。血管生成抑制劑、酪氨酸和Src家族激酶抑制劑、重組分子、bcl-2抑制劑、sonic hedgehog信號傳導通路抑制劑的研究結果顯示了靶向藥物在SCLC治療中的可能性。

3 小細胞肺癌的相關預后因素

Albain等[6]根據SWOG（美國西南腫瘤協作組）的患者數據庫進行Cox多元分析，結果顯示：對于局限期小細胞肺癌患者，預后好的因素包括一般狀況好、女性、70歲以下、白種人及血清乳酸脫氫酶（LDH）水平正常。而廣泛期小細胞肺癌的良好預后指標則有：乳酸脫氫酶正常、足量聯合方案化療史及單發轉移灶。

3.1 一般特征與預后

ECOG評分在許多臨床研究中顯示其對SCLC患者的生存時間有統計學差異，為SCLC獨立的預后因素[8]。ECOG評分≥2的患者可能因為有明顯的腫瘤相關癥狀；也可能因為合并癥隨年齡增加而表現為機能狀態的下降。對于這部分患者，雖然化療可減輕其腫瘤負荷，但也可因化療療效不佳或化療副作用而對患者產生間接危害，其預后通常較評分低的患者[9]。

Wolf等[10]發現男性SCLC患者的預后較女性差這一結論限定在60歲以下的女性，多數研究認為，性別與SCLC患者的預后關系不大。許多研究表明年齡不是患者預后的影響因素。年齡較輕的患者較年齡大的患者預后好一些，可能是因為年輕患者身體狀況較好。研究[11]示無論單因素還是多因素分析，均提示年齡、性別對患者預后的影響不大。

Lagacos[12]比較了635例各組織類型非手術肺癌患者體重下降不同程度的中位生存期，結果顯示，治療前半年內體重下降不足5%與超過5%的患者，預后有明顯差異，前者預后優于后者。

3.2 實驗指標與預后

小細胞肺癌是并發抗利尿激素分泌不當綜合征（SIADH）最常見的惡性腫瘤，文獻[13]報道低鈉血癥在SCLC中的發生率為44%～68%，且有研究認為SIADH是小細胞肺癌預后不良的征象，無論是局限期還是廣泛期SCLC患者，腫瘤對化療藥物發生有效反應后，低鈉血癥也隨之得以糾正，低鈉血癥的持續存在和反復出現，提示化療無效和疾病的進展，能對SCLC的早期診斷、療效和預后的判斷提供幫助。

LDH作為客觀預后因素的指標，在廣泛期SCLC中被認為是一個重要的預后相關因子，與化療療效、生存期密切相關，也與腫瘤負荷有關，在廣泛期的患者升高明顯。對于起病時LDH已明顯升高的患者應積極治療并注意觀察治療后LDH的水平變化，若有明顯下降可能提示腫瘤負荷減輕，若無下降甚至較前升高則提示治療效果不佳。

NSE是烯醇化酶的亞單位，用于小細胞肺癌診斷的敏感性和特異性為54.1%～62.5%、59%～80%[14]，NSE水平在治療前與腫瘤大小相關，在治療中開始往往由于腫瘤細胞溶解而至NSE升高，以后則會降至正常，治療后NSE水平明顯升高提示腫瘤的發展與復發，其值越高，疾病惡性程度越高。

3.3 治療手段與預后

SCLC的主要治療為聯合化療，目前局限期小細胞肺癌最常用EP方案。使用EP方案化療可使中位生存期提高到6-11個月[15-17]。單純化療有效率不高，配合放療或手術，其有效率、1年、3年生存率及中位生存時間均明顯提高。根據NCCN指南，對于局限期患者，建議一般情況好者行同期放化療，對于一般情況差者，采用化療加放療的綜合治療。Murray[18]的一組隨機分組研究，早放療與晚放療，兩組局控率相同，遠期療效觀察早放療優于晚放療組，3、5年生存率分別為26%、22%與19%、13%。放療的最佳時間應在化療開始后六周內給予[19-20]。采用三維適形放療或調強放療加同期化療治療局限期小細胞肺癌能為絕大多數患者耐受，有較好的近期療效。建議達到CR或接近CR的患者行腦預防照射（PCI）。

廣泛期小細胞肺癌患者在病程中會有呼吸道阻塞、轉移淋巴結、縱隔的壓迫和遠處轉移器官受累。放療可以有效控制上腔靜脈綜合征、脊髓壓迫癥、腦轉移、骨轉移[21]。對于廣泛期小細胞肺癌患者，在化療的基礎上進一步行放射治療可提高近期療效，并能改善生存質量，延長患者生存期。

吳清泉等[22]研究提示手術結合化療治療SCLC能帶來獲益，手術患者總的5年生存率達33.2%，Ⅰ期患者5年生存率達63.8%。再次證明手術治療能使局限期SCLC患者，特別是早期患者獲益，其中行肺葉切除+系統淋巴結清掃術的患者能獲得最好的預后。

4 小 結

小細胞肺癌（SCLC）是肺癌的一個未分化癌分型，由肺Kulchitsky細胞惡變而來，WHO將其又分為燕麥細胞型、中間細胞型和混合細胞型三種，發病部位以大支氣管（中心型）居多。大多數小細胞肺癌診斷時已為廣泛期，局限期僅占1/3。臨床特點為腫瘤細胞倍增時間短、進展快、常伴內分泌異?；蝾惏┚C合征。國內外研究均提示：單因素分析顯示分期、ECOG評分、有無手術、化療、放療以及乳酸脫氫酶（LDH）水平是影響預后的相關因素。多因素分析顯示有無手術、ECOG評分、有無放療、LDH水平是影響預后的相關因素。所以，SCLC應爭取早診斷、早治療，局限期患者強調早期放療、手術與化療結合的綜合治療，廣泛期患者行姑息性放療及包含二線方案的多周期化療。

5 展 望

西方國家已通過控煙降低了SCLC的發生率。面對SCLC的治療現狀，應針對中國人群SCLC進行基礎研究和臨床試驗，進一步探索SCLC治療的新策略，以控制這種惡性疾病的發生和發展，改善其不良預后。基于小細胞肺癌早期治療效果好，但易發生復發轉移、耐藥等特點，利用基因芯片及組織芯片技術，比較敏感與耐藥SCLC組織（細胞）的基因（蛋白）差異表達譜[23]，可為探索SCLC耐藥發生機制及潛在治療靶點提供新的研究方法。雖然目前小細胞肺癌在靶向治療方面至今尚無明顯突破，但隨著基因、分子靶向水平不斷的深入研究及相關臨床試驗的開展，必會給SCLC患者帶來新希望。

[1]Van Meerbeeck JP,Fennell DA,De Ruysscher DK.Small-cell lung cancer[J].Lancet,2011,378(9785):49-55.

[2]李勇,張湘茹,孫燕.小細胞肺癌患者預后的多因素分析[J].中國肺癌雜志,2006,9(6):525-529.

[3]彭 紅.肺 癌 住 院 病 例的流行 病 學 特 征 及 預后隨訪研 究[D].上海:復旦大學,2010.

[4]Patel S,Macdonald OK,Suntharalingam M.Evaluation of the use of prophy lactic cranial irradiation in small cell lung cancer[J]. Cancer,2009,115(4):842-850.

[5]Le Pechoux C,DunantA,Senan S,et al.Standard-dose versus higher-dose prophy lactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI99-01,EORTC22003-08004,RTOG 0212,and IFCT 99-01 ) : a randomised clinical t rial[J] .Lancet Oncol,2009,10(5):467-474.

[6]Albain KS,Crowly JJ,LeBlanc M,et a1.Determinants of improved outcome in small-cell lung cancer:An analysis of the 2 580一patient Southwest Oncology Group database[J].J Clin Oncol,199 0,8(9):1563-1574.

[7]王 歡 ,胡 毅 .小 細 胞 肺 癌 治 療 進 展 [J].軍 醫 進 修 學 院 學報,2012,33(4):422-424.

[8]Chute JP,Venzon DJ,Hank ins L,et a.l Outcome of patients with small cell lung cancer during 20 years of clinical research at the US National Cancer Institute[J].Mayo Clin Proc,1997,72(10):901-912.

[9]鐘潤波,韓寶惠,白皓,等.98例廣泛期小細胞肺癌預后多因素分析[J].臨床腫瘤學雜志,2010,16(9):802-806.

[10]Patel S,Macdonald OK,Suntharalingam M.Evalu at ion of the u se of prophy lactic cran ialir radiation in small cell lung cancer[ J].Cancer,2009,115(4):842-850.

[11]李瑋,喬冶,劉愛東.廣泛期小細胞肺癌臨床預后因素分析[J].臨床薈萃,2009,24(21):1861-1864.

[12]Lagacos SW.Prognostic factors for patients with inoperable lung cancer[M]//Straus MJ .Lung cancer,clinical diagnosis and treatment.2nd.New York:Gruns &Stratton Inc,1983:256-258.

[13]Radu lescu D,Pripon S,Bun ea D,et a l.Endocrin eparaneoplastic syndromes in small cell lung carcinoma.Two case reports [J] .J Burn,2007,12(3):411-414.

[14]萬文徽.腫瘤標志物的研究進展及臨床應用[C].全國腫瘤標志物的研究進展及臨床應用研討班教材,2002,25:262-264.

[15]Neubauer M,Schwarts J,Caracandas J,et al.Results of a phase II study of weekly paclitaxel pluscarboplatinin pa2tientswith extensive SCLC with Eastern Cooperative Oncolo2gy Group performance status of 2,or age ＞ 70 years [J].J Clin Oncol,2004, 22(10):1872-1877.

[16]Ramalingam S,Belani CP,Day R,et al.Phase II study of topotecan and paclitaxel for patients with previously un2 treated extensive stage small - cell lung cancer [J].Ann Oncol,2004,15(2):247-251.

[17]Erez EA,Geoffroy FJ,Hillman S,et al.Phase II Study of oral etoposide and intravenous paclitaxel in extensive -stage SCLC[J].Lung Cancer,2004,44(3):347-353.

[18]Murray N,Coy P,Pater JL,et a1.Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,1993,11(2):336-344.

[19]Murray N,Coldman A.The relationship between thoracic irradiation timing and long-term survival in combined modality therapy of limited small cell lung cancer[J].Proc Am Soc Clin Oncol,1995,14():1099A.

[20]Socinski MA,Bogart JA.Limited-stage Small-Cell Lung Cancer: The Current Status of Combined-Modality Therapy[J].J Clin Onco,2007,25(26):4137-4145.

[21]Hayakawa K.Radiation therapy in the treatment of lung cancer[J]. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi,2003,63(9):533-538.

[22]吳清泉,趙銘,陳其友,等.手術治療局限期小細胞肺癌患者的多因素預后分析[J].南京醫科大學學報,2011,31(7):1032-1035.

[23]張有為,王銳,宋 海 珠,等.非 小 細 胞 肺 癌 相關 抑癌基因甲基 化譜的研究[J].醫學研究生學報,2010,23(7):713-720.

R734.2

：A

：1671-8194（2013）10-0066-02