極低出生體重兒胃腸外營養相關性膽汁淤積病因學研究及治療進展

黃國盛

研究表明，胃腸外營養（PN）可明顯提高極低出生體重兒（VLBWI）的搶救成功率，然而VLBWI因其特殊的生理、病理特征，在給VLBWI進行PN 的過程中，發生膽汁淤積（PNAC）并發癥起的患病率逐漸增多，常常成為肝衰竭導致患兒死亡的原因[1]，而且問題仍未完全解決，備受關注，現就VLBWI PNAC病因學研究及治療進展作綜述如下。

1 PNAC的病因及其發病機制

PN已在NICU極低出生體重兒中廣泛應用，PNAC是極低體重兒中進行PN的主要并發癥之一。國外報道，VLBWI PNAC發生率為6%～65%[2-3]，我國VLBWI PNAC發生率為11.6%～20.9%[4]。目前認為其病因及發病機制未完全明確，一般認為與多種因素有關。

1.1 早產和極低出生體重兒 膽汁的形成、分泌及排泄與許多肝細胞膜轉運器的功能相關。胎兒發育過程中，膜轉運器功能隨胎齡增加而發育完善，由于胎兒早產會使其功能不完善[5]。這一方面造成肝臟的轉運功能障礙，不能正常地進行膽酸、膽鹽及膽紅素的代謝，使得膽汁長時間地停留在腸道內，受腸道微生菌的影響而形成具有毒性的膽酸，損害正常的肝細胞。再者，因為胎兒早產，其胃腸道的免疫功能不完善，易引起胃腸道菌群失調，在胃腸道細菌的作用下肝臟枯否細胞釋放細胞因子，損傷及膽管而導致膽汁淤積[6-7]。Baserga 2004年報道，在其研究的103例低于1000 g的患兒中，對其進行胃腸外營養治療，治療1周后有37%的患兒發生了膽汁淤積癥，與適齡兒的27%要高，差異有統計學意義。湯慶婭等[4]報道，他們對新生兒和極低出生體重兒進行腸外營養治療，結果膽汁淤積的發生率前者為2.94%，后者為8%，兩者比較有顯著性差異。因此，PNAC的發生與出生體重密切相關，體重越低，PNAC的發生率越高，小于胎齡兒更是PNAC的危險因素[8-9]。

1.2 長時間禁食 極低出生體重兒由于出生時體重較低，吸吮和吞咽功能較差，并不協調，消化吸收功能不成熟，同時由于窒息、敗血癥、壞死性腸炎、呼吸暫停、呼吸窘迫綜合癥等嚴重并發癥發病率高，需要呼吸機輔助通氣，從而導致經口喂養困難，而長時間禁食，不能進行正常的胃腸消化，降低了消化激素的水平，使膽囊收縮素缺乏，不能正常地收縮膽囊，減慢了膽汁的正常排泄造成淤積[10]。另一方面，胃腸激素水平的降低，減弱了胃腸的蠕動，使細菌在胃腸道里長時間地停留，并大量繁殖，時肝臟枯否細胞應激性地釋放細胞因子，損傷都膽管，造成膽汁淤積，而早期喂養可能是PNAC的保護性因素[11]。有研究顯示，PNAC發生的幾率與禁食時間成正比例關系，隨著禁食時間的延長PNAC的發生率也會增高。

1.3 感染 靜脈營養易引起全身或局部感染均可促進PNAC發生。感染是引起PNAC的重要原因，革蘭陰性菌是重要病原。Sondheimer[12]報道接受靜脈營養的新生兒首次感染后90%的患兒很快出現了膽汁淤積，全身感染時膽汁淤積的也較嚴重。日本新生兒腸外營養學專家用了二十多年的研究發現，新生兒感染的發生會引起PNAC[11]。PN的實施，需要靜脈通路（極低出生體重兒通常是外周中心靜脈置管），增加了個體反復感染的危險，文獻報道接受PN的患兒，更易遭受細菌感染，導致內毒血癥，內毒血癥可直接損害肝細胞，或降低肝細胞膜N+-K+-ATP酶活性，進而使肝細胞不能正常地攝取、轉運膽酸[13]，同時內毒素刺激巨細胞釋放大量的炎性細胞因子如：TNF-a、IL-1，能損傷內皮細胞及間隙結構，增加內皮細胞的通透性，導致局部組織的炎癥反應、水腫，導致膽汁淤積[14]。感染還可加速紅細胞的破壞和膽紅素的產生，這些均使極低出生體重兒感染后易發生膽汁淤積。

1.4 靜脈營養配制不合理 極低出生體重兒由于長期腸外營養的高熱卡供給，使肝細胞代謝異常，增加了細胞內的脂肪、糖及水分，使得肝細胞腫大，阻塞了膽囊的毛細膽管，最終導致PNAC的發生[15]。極低出生體重兒肝臟酶發育不成熟，合成肉毒堿受限，而PN在配制中由于追求高熱卡而使得大量的脂肪類物質進入肝臟，堆積在肝細胞中，引起了脂肪肝及膽汁淤積病變，血液中的游離脂肪酸增加，其和膽紅素爭取白蛋白，使膽紅素代謝障礙，導致黃疸程度加重，且增加脂肪乳又可促進炎癥介質含量增加，增加了其對肝臟的損害。早產兒氨基酸代謝酶的功能還不成熟，在對其進行腸外營養時，一定量的氨基酸不能經過消化道和肝臟的正常消化、吸收及轉化，使部分氨基酸堆積在血液中，可導致結合膽紅素增高，某些氨基酸如蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等具有肝毒性，可加重膽汁淤積[16]；新生兒血液中的牛磺酸、膽堿等水平不足，而這些物質能對抗膽汁淤積，其不足也造成了PNAC[17]。腸外供養液中糖含量較高，使膽汁流速變慢、胰島素抵抗，這也是導致膽汁淤積的一個重要的原因。

1.5 PN應用時間 PN應用時間是PNAC發生、發展的重要相關因素，Steinbach[18]和Blau等[19]研究發現，PNAC的發生率會隨著應用PN時間的延長而增高。也有研究顯示，對早產兒進行腸外營養超過2個月，會有一半的患兒出現PNAC。超過3個月，發生終末肝病的幾率能達到90%[20]。王陳紅等[21]研究報道，膽汁淤積程度與PN持續時間相關，PN持續時間越長，膽汁淤積程度越重。Zanbrano等[22]通過尸解發現，PN持續時間<2周的患兒無膽汁淤積或程度很輕，但PN持續時間超過6周者則發生膽汁淤積，且全部出現膽管增生。研究發現接受PN 1周后的兔肝臟組織學檢查已出現肝細胞水腫、變形、增值改變，接受PN 1個月后可見門靜脈周圍纖維化、膽管增生、浸潤、膽囊擴張，故PN時間越長，對肝膽毒性越大[23]。廖志勤等[24]研究發現，PNAC組與非PNAC組PN持續時間為（40.8±19.7）d和（24.7±12.9）d，顯示PN持續時間與PNAC發生呈顯著正相關。

2 治療

患兒在發生PNAC后即刻停止腸外供養，正常進行腸內供給大部分患兒會得到緩解，也有部分患兒會進行性加重，嚴重者發展為淤積性肝硬化而死亡。因此，及時采取措施預防及治療PNAC均顯得特別重要。預防措施包括盡早開始經口腸內喂養，縮短PN時間，積極防治感染，治療肝外膽道梗阻及肝臟原發病，避免肝毒性藥物的使用，改善PN配方，注意糖、氨基酸及脂肪乳劑的劑量及成分，補充牛磺酸。目前治療PNAC的主要藥物有如下：

2.1 思美泰 思美泰是一種用于治療肝內膽汁淤積的新藥，其活性成分為丁二磺酸腺苷蛋氨酸（即腺苷蛋氨酸）。腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的活性分子。它作為甲基供體（轉甲基作用）和生理性硫基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱咁肽和輔酶A等）的前體（轉硫基作用）參與體內重要的生化反應。在肝內，通過使用膜磷脂甲基化而調節肝臟細胞膜的流動性，而且通過轉硫基反應可以促進解毒過程中硫化產物的合成。只要肝內腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范圍內，這些反應就有助于防止肝內膽汁淤積。其次，腺苷蛋氨酸的轉硫基作用的代謝產物谷胱甘肽是肝臟細胞內主要解毒物質之一，使肝臟內、外源性物質的抵御作用增強，減少有毒的膽汁酸在肝細胞內聚集，從而治療肝內膽汁淤積[25]。腺苷蛋氨酸的丙氨化作用可促進肝細胞的再生。國內已有實驗研究證明，思美泰可以降低血清膽汁酸、膽紅素水平，降低肝功能凋亡的發生[26]。

2.2 還原型谷胱甘肽 還原型谷胱甘肽（GSH）由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組合而成，含有硫基（-SH），是人體細胞質內天然合成肽，在人體各器官中的分布也很廣泛，是維持細胞生物功能的重要物質。由于其是甘油醛磷酸脫氫酶、乙二醛酶及丙糖脫氫酶的輔酶，參與人體的糖代謝及三羧酸循環，具有抗氧化作用和促進膽汁酸降解，維持肝臟解毒、合成及滅活激素等功能，幫助消化吸收脂肪及脂溶性維生素（A、D、E、K）。還能刺激多種酶的活性，促使蛋白質、糖及脂肪的代謝，對細胞的整個代謝起著一定的作用；它的硫基還能結合體內的自由基，使自由基轉化成酸類物質而易于排泄，因此，可以避免因自由基而引起的損害。早產兒肝酶系統還不成熟，也不能很好地抗氧化，也不能正常地攝取膽鹽，腸道內的谷胱甘肽水平較低，其硫化作用障礙，進而影響到膽汁酸的降解過程，導致極低出生體重兒發生PNAC[27]。GSH通過其抗氧化作用和促進膽汁酸降解，從而降低極低出生體重兒PNAC的發生率。祝華平等[28]研究證明GSH能降低VLBWI PNAC發生率，國產GSH價格低廉，使用方便，適合基層醫院推廣使用。

2.3 熊去氧膽酸 熊去氧膽酸能促進水解脂肪和脂肪酸，藥物經口服可由腸迅速吸收，再進入肝臟，在肝臟內可以結合甘氨酸、牛磺酸，然后隨膽汁排如小腸，經過腸道的二次吸收，再次進入肝，循環于肝腸之間。熊去氧膽酸有較好的親水性，抑制疏水性膽汁酸產生，防御疏水性膽汁酸的細胞毒性，減少炎性細胞因子的產生，降低膽管周圍炎性反應程度，保護膽管細胞，保護細胞膜，減弱白細胞抗原表達水平，還能促進肝膽管分泌，使膽汁親水性增強，降低其細胞毒性[29]。極低出生體重兒膽道分泌功能不成熟，結合膽汁酸的肝細胞通路也不完善，膽汁酸不能很好地被重吸收，代謝障礙，造成膽汁酸的堆積。熊去氧膽酸可以提高體內熊去氧膽酸水平，代替內源性疏水性膽汁酸，組成總膽汁酸，增強肝臟對膽汁酸鹽的分泌、排泄，對肝細胞起到保護作用，還能抑制肝內自身免疫，促進機體免疫調節，從而降低膽紅素水平，并改善其他導致膽汁淤積的因素，防止肝臟組織學的病理改變，同時降低丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨基轉移酶[30]。熊去氧膽酸對膽囊收縮素還有負反饋作用，在改善膽汁流的同時也可能導致肝內膽汁流的減少。楊麗娟等[31]報道，盡早使用熊去氧膽酸對總膽紅素和直接膽紅素有降低作用，降低膽汁酸水平，保護正常的肝功能，降低膽汁淤積的發生幾率。文獻報道證實，每天口服熊去氧膽酸10～30 mg/（kg·d），對PNAC新生兒有很好的療效[32]。

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