神經系統副腫瘤綜合征2 2例臨床分析

張書剛 林興建 邱 峰 陸 杰 余 年 沙瑞娟

南京醫科大學附屬腦科醫院神經內科，江蘇南京 210029

神經系統副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）是某些腫瘤引起的非轉移性神經系統病變，臨床表現多樣，因其發病率低，且臨床表現缺乏特異性，故很容易誤診。然而，如能及早發現原發病灶，并盡早治療，則可顯著提高患者的生存期[1]?，F對南京醫科大學附屬腦科醫院（以下簡稱“我院”）1999年12月～2013年3月收治的22例神經系統副腫瘤綜合征患者的臨床資料進行回顧性分析，以期提高對該病的認識。

1 資料與方法

選擇我院收治的神經系統副腫瘤綜合征共22例，其中男 12 例（54.5%），女 10 例（45.5%），男女比例為1.2∶1，年齡 48～86 歲，平均（62.9±1.5）歲。 收集患者相關臨床資料，并結合文獻進行分析。

2 結果

2.1 臨床表現

①周圍神經病14例（63.6%），均為亞急性起病，病情進行性發展。其中7例為感覺運動性神經病，表現為四肢遠端無力及感覺減退，伴麻木、發冷、疼痛等，4例為運動型神經病，主要表現為四肢無力，感覺障礙不明顯，1例表現為多顱神經損害，1例表現為雙側面神經損害，類似吉蘭-巴雷綜合征。1例表現為四肢麻木，走路踩棉花感，類似脊髓亞急性聯合變性。②Lambert-Eaton綜合征 4例（18.2%），為慢性起病，3例表現為眼外肌麻痹，1例表現為球麻痹癥狀，肌無力呈持續性，休息后緩解不明顯，無“晨輕暮重”表現，短暫活動后肌力增強，而持續收縮后又呈極度疲勞，新斯的明實驗均為陰性。③進行性小腦變性l例（4.6%），亞急性起病，進行性加重，逐漸出現步態不穩、共濟失調，查體：共濟運動差，頭顱CT及MRI均提示小腦萎縮。④炎癥性肌病1例（4.6%），亞急性起病，主要表現為近端肌肉無力，伴有肌肉壓痛、肌酶增高，肌電圖提示肌源性改變。⑤亞急性小腦變性2例（9.2%），均為亞急性起病，逐漸出現頭暈、步態不穩，查體示小腦性共濟失調，頭顱MRI提示小腦萎縮。

2.2 血清學腫瘤篩查

13 例行腫瘤標志物 CA199、CEA、AFP、CA125、PSA 檢測。其中正常 5例，肺癌6例（CA199、CA125）、胃癌 1 例（CA199、CEA）、直腸癌 1 例（CEA）。

2.3 腦脊液檢查

7例行腦脊液檢查，4例蛋白含量略增高，1例蛋白含量、細胞數輕度增高，2例完全正常。

2.4 頭顱影像學檢查

16例患者行頭顱影像學檢查，包括頭顱CT和（或）頭顱MRI，其中2例表現為顱內多發異常信號，3例表現為小腦萎縮，其余11例均無明顯腦膜或局限性強化、顱內占位等特異性改變，可排除原發顱內腫瘤或轉移瘤。

2.5 神經電生理檢查

2.5.1 肌電圖 13例患者行肌電圖檢查，其中3例神經源性損害，2例肌源性損害，4例重頻電刺激異常，4例未見異常。

2.5.2 腦電圖 6例患者行腦電圖檢查，4例廣泛輕度異常，2例未見異常。

2.6 腫瘤可能的來源

13例患者經X線、CT、MRI、纖維支氣管鏡、胃鏡發現腫瘤。 其中肺癌 8 例（61.5%），胃癌 3 例（23.1%），直腸癌 1 例（7.7%），鼻咽癌 1 例（7.7%）。 其余患者為各種檢查提示有腫瘤，但無進一步的追蹤資料，缺乏腫瘤的病理學依據。

2.7 預后

隨診至2013年5月，3例周圍神經病患者病情好轉，2例病情加重，2例病情無變化，死亡13例，失訪2例。

3 討論

PNS是1956年由Guichard首次提出，是指腫瘤通過遠隔作用引起的神經系統功能障礙，多為中年以上起病，呈亞急性進展病程，可侵犯神經系統的任何部位，其臨床表現復雜多樣，不能用單一疾病解釋。經典神經系統副腫瘤綜合征包括Lambert-Eaton綜合征、亞急性小腦變性、邊緣葉腦炎、眼陣攣-肌陣攣、慢性胃腸假性梗阻、感覺神經元病、腦脊髓炎和皮肌炎等[2]，這些綜合征可見于大約78%的患者，其中最常見的是亞急性小腦變性、邊緣葉腦炎、感覺神經元病[3]。25%以上的患者，不同的PNS可疊加在一起[4]。本組患者年齡分布范圍大，以老年患者居多，均為亞急性或慢性起病，臨床表現復雜，癥狀多樣，影像學檢查與臨床表現不一致，患者神經系統出現明顯功能障礙，而神經影像學常無明顯改變，多次頭顱和脊髓影像學檢查未見轉移病灶。

PNS患者可出現神經系統炎癥的表現，包括腦脊液細胞數增高、蛋白升高及腦脊液寡克隆帶[5]。影像學檢查一般是正常的，但是在邊緣葉腦炎，可見顳葉T2/Flair高信號及增強效應[6]。本組7例患者行腦脊液檢查，5例表現為輕度炎癥改變，2例正常。16例患者行頭顱影像學檢查，其中11例均無特異性表現。

PNS主要見于肺癌，尤其是小細胞肺癌，以及婦科腫瘤、乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤，只發生于約1%的腫瘤患者。PNS可于惡性腫瘤發生之前、之后或同時發生，約80%的患者在發現腫瘤前出現神經系統癥狀[7]，約1/2的患者出現PNS時，原發癌腫尚處于可根治的階段，腫瘤的診斷平均延遲（6.5±7.0）個月。 而對于腫瘤癥狀在先的患者，PNS多預示著腫瘤進展或復發。對于懷疑PNS的患者應盡快查找原發病灶，最好進行全身檢查，尤其是肺部檢查，女性要注意檢查乳腺及盆腔。全身正電子發射計算機斷層掃描（FDGPET）是發現隱蔽腫瘤的較好選擇。但是掃描陰性亦不能排除診斷，要注意定期隨訪。如果發現的腫瘤不能引起該經典的PNS，則需要進一步檢查尋找可以解釋相應癥狀的原發灶[8]。值得一提的是，約有20%的患者即使尸檢也查不到原發腫瘤，本組13例患者發現腫瘤，肺癌最多見，與文獻報道相符[9]，9例未發現原發腫瘤，神經系統癥狀出現在發現腫瘤之前。

近年來發現在一些副腫瘤綜合征患者血清或腦脊液中有抗神經元抗體，可作為重要的診斷標志。這些抗神經元抗體包括抗Hu、抗 Yo、抗 CV2、抗 Ri、抗Ma2及抗兩性蛋白抗體等。這些抗體對于發現不同的PNS有重要的價值，但是它們在PNS的發病機制中不起主要作用，且有大約1/3的患者沒有可測定的抗體，有5%～10%的患者有不典型抗體，特異性不強，且有約50%的PNS患者沒有任何特異的抗神經元抗體[8]。因此，抗神經元抗體的缺乏并不能排除神經系統副腫瘤綜合征的診斷。總之，典型的PNS表現及特異性的抗神經元抗體或者抗癌治療但未同時行免疫治療后癥狀明顯改善，對于該病的診斷有很大的幫助。

一旦被確診為PNS，就要進行兩個方面的治療，包括抗腫瘤治療和免疫抑制治療。治療的首要目標是控制腫瘤，對于不同的亞型，其處理和治療方法不同。另一方面，可使用免疫球蛋白、血漿置換、激素和免疫調節劑治療，需要盡早進行，對于改善神經系統癥狀有一定的幫助。但是，不同類型的PNS對于這些治療的反應是不同的。抗Hu陽性的患者對于免疫抑制治療的反應較差，快速進展且無抗神經元抗體的患者經免疫抑制治療可能會改善[10-11]，對于具有離子通道自身抗體的PNS，如神經肌肉接頭疾病、邊緣葉腦炎、自主神經病等，免疫抑制治療也是有效的[12]。

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