糖尿病周圍神經病變的發病機制及中藥木丹顆粒干預研究新進展

趙步長 趙 濤 趙明中▲

1.西安步長心腦血管病醫院心臟科，陜西西安 710082；2.天津中醫藥大學，天津 300193

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropaphy，DPN）在糖尿病患者較為常見，據文獻報道，有30%～50%的糖尿病患者會出現周圍神經病變[1]。在我國，糖尿患者群眾多，糖尿病與糖尿病前期病變總計約2.4億。伴有周圍神經病變的糖尿病患者不僅皮膚感覺麻木、瘙癢，且部分患者還有明顯的夜間疼痛，影響患者的休息與生活質量。近來，隨著對DPN機制研究的深入，在防治策略方面也有一些新的進展，本文就DPN的特征、發生機制以及臨床干預，尤其是中藥木丹顆粒的防治作用做一綜述。

1 糖尿病周圍神經病變的臨床特征

DPN主要有多發性神經病變，臨床表現為肢端皮膚的感覺異常（包括麻木、針刺感、灼熱及感覺喪失），呈“手套-襪子樣”對稱性分布。部分患者有疼痛過敏現象，往往成進行性的加重。其主要病理改變是軸突萎縮、神經脫髓鞘以及外周感覺神經纖維的再生延遲，這與糖尿病患者的外周神經的損傷修復及再生過程的延遲密切相關。DPN中有10%～20%的患者會出現神經疼痛癥狀，有疼痛的患者夜間睡眠差、情緒低落、體力活動減少，嚴重影響康復鍛煉。少數患者也可出現單一神經病變，如動眼神經、滑車神經或展神經病變等出現相應的臨床癥狀。糖尿病患者自主神經病變出現相對較早，患者有不同程度的植物神經功能紊亂的表現。

2 糖尿病周圍神經病變發病機制研究

DPN確切發病機制尚不完全清楚。但研究認為糖尿病的微血管并發癥的多種機制可能參與了糖尿病周圍神經病變的發生，尤其是糖代謝異常在其中發揮重要作用[2]。

2.1 多元醇代謝旁路異常活躍

糖尿病高血糖時，葡萄糖可不依賴胰島素進入神經、視網膜或腎組織細胞中，經醛糖還原酶的催化作用生成山梨醇，并經山梨醇脫氫酶進一步轉變成果糖。還原型輔酶Ⅱ（NADPH）是葡萄糖經醛糖還原酶催化生成山梨醇過程中的輔酶，NADPH的消耗導致一氧化氮（NO）合成減少，其結果是血管的血流量下降和大量自由基產生，造成神經損傷；另外，神經組織內不含果糖激酶，不能利用果糖，造成神經細胞內大量山梨醇和果糖堆積，細胞內高滲，神經細胞腫脹、變性、壞死。

2.2 糖基化終末產物形成

糖尿病時，機體的蛋白可發生糖基化。葡萄糖分子的羧基與蛋白質的氨基結合生成醛亞胺，后者發生結構重排，形成穩定的酮胺化合物，這些化合物又逐漸的增大、聚集，相互交聯形成更為復雜的終末糖化產物（AGEs）。AGEs通過與AGEs受體（RAGE）結合而發揮作用，被激活的受體刺激體內前炎癥細胞因子表達增加，產生大量的氧自由基，對微血管壁及神經組織，包括軸索及髓鞘的損傷。神經組織內發生蛋白質糖基化，對神經細胞的蛋白質合成發生干擾作用，這是導致軸索變性與萎縮的主要原因之一。糖尿病患者的神經束膜、神經內膜及神經外膜處的微血管高表達RAGE，RAGE與沉積的羧甲基纖維素（體內AGEs的主要存在形式）結合活化了NF-κB，增加白介素6等炎性因子的釋放，引發的炎癥反應干擾了血管的正常功能，導致血管炎性神經病。

另外，糖尿病患者AGEs廣泛沉積于神經內膜滋養血管，AGEs介導產生的活性氧物質（ROS）可引起血管內皮激活，導致血管基底膜增厚，使管腔狹窄、閉塞，神經內膜血流減少、缺血和缺氧。

2.3 神經營養因子缺乏

神經營養因子對維持神經元的正常功能和活力是十分重要的。當外周神經受損傷后，神經營養因子移向靶細胞處，防止神經元死亡，并有利于神經細胞和軸突的再生。研究表明神經營養因子對神經元的分化、生長、成熟及功能的表達都有重要的作用。糖尿病時，神經營養因子及其相關神經肽、受體等缺乏，導致DPN的發生和發展。神經營養因子與DPN的關系中，關注最多的是神經生長因子（neurotrophic growth factor，NGF）、轉化生長因子 β（TGF-β）和胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）。研究提示糖尿病性周圍神經再生障礙部分與這些神經營養因子或其受體的水平低下有關[3]。

2.4 神經損傷與修復延遲

微血管病變所致周圍神經血流低灌注是DPN發病的重要因素。凝血和血小板激活的程度，纖維蛋白原的水平增高導致的高凝狀態均會導致神經病變。微血管結構異常表現為動脈變細，靜脈擴張，動靜脈分流和新生血管形成，毛細血管內皮細胞增生肥大，基底膜增厚，管腔狹窄。多普勒或熒光血管造影證實糖尿病神經病變患者神經內血流量和氧張力降低，MRI檢查顯示神經水腫。導致神經損傷后是否能及時的修復，這在DPN發生發展中甚為重要。研究證實施萬細胞是周圍神經系統的膠質細胞，它與神經損傷后的修復密切相關。施萬細胞不僅支持修復，還刺激、誘導或促進神經軸突的再生與髓鞘的形成。糖尿病高血糖時，體內蛋白和酶的表達異常，導致細胞凋亡的信號增強以及細胞增殖和修復的信號減弱，從而出現神經修復功能的低下或修復延遲[4]。因此，促進施萬細胞的增殖、抑制其凋亡以加速周圍神經損傷的修復或許是防治DPN的重要策略之一。

3 木丹顆粒干預糖尿病周圍神經病變的基礎與臨床研究

中醫認為DPN的病因與發病主要與糖尿病病程較長出現陰虛導致體液虛脫、繼而出現血虛、血瘀以及經絡阻滯的表象有關；此外，高糖、高脂飲食的過多攝入導致脾胃功能疲乏、引發痰瘀阻滯以及陰虛引起陽虛從而易導致微血管瘀血、阻礙神經的營養等也與其發病密切關聯[6]。中醫將該類疾病大致分型為：①氣血兩虛型：臨床表現以脾氣虛伴腎陰虛為主證；治宜益氣養陰、活血化瘀通絡。②肝腎陰虛型：臨床表現以肝腎陰虛，氣血不活，筋脈失養，引動肝風為主證；治宜補肝腎，活血化瘀通絡。③脾腎陽虛型：多以脾腎陽虛、痰瘀互結、肢體萎弱弛緩或體胖肢沉為主要臨床表現，以單側神經病變、肢體近段感覺神經或運動神經損害為主要特征；治宜溫補脾腎、活血化瘀通絡。④精虧髓乏型：治宜填精補髓、活血化瘀通絡。

中、西醫在DPN的病機認識上存在共同之處，中醫認為DPN的病機關鍵在于氣、陰虛及血瘀從而導致血行乏力、脈道阻滯，陰虛則血脈枯澀，二者與血瘀形成密切相關；而血瘀狀態又進一步妨礙體內陰液等精微物質的運送。這種互為因果、相互交織的過程貫穿于DPN的發生發展的變化之中。西醫認為毛細血管微動脈、靜脈基膜增厚，微血栓形成，造成管腔狹窄，從而導致微循環血供不足，缺血缺氧，使末梢神經纖維變性，出現節段性或彌漫性脫髓鞘改變。DPN又反過來加重微循環障礙，如此形成惡性循環[7]。這種虛與瘀的中醫病機變化與西醫微循環異常所致的血供下降和神經內膜缺氧性病理改變之間有許多相似之處，對探討如何有效地干預DPN有重要的啟示意義。

木丹顆粒主要由黃芪、延胡索、三七、川芎、丹參、赤芍、紅花、蘇木、雞血藤藥物組成，具有益氣活血、祛瘀生新及通絡止痛之功效。木丹顆粒經過多年的研究，在堅持中醫辨證論治的同時，結合現代藥理研究成果，將中醫的辨證與西醫的辨病有機地整合起來，從DPN現代病理學改變的諸多方面篩選有效方藥，充分發揮中醫藥作用的多靶向、多途徑性，是臨床上第一個明確治療DPN的創新藥物。

木丹顆粒對DPN作用的機制研究顯示出多樣的神經保護特性。王鎂等[8]觀察木丹顆粒對糖尿病大鼠坐骨神經Na+-K+-ATP酶的活性及血糖等指標的影響。結果顯示糖尿病模型大鼠坐骨神經 Na+-K+-ATP酶活性明顯降低，與甲鈷胺組比較，木丹顆粒能明顯提高Na+-K+-ATP酶活性。在糖尿病、血糖增高情況下，神經細胞內的葡萄糖濃度也相應增高，激活醛糖還原酶，導致細胞內山梨醇積聚增多，使細胞膜Na+-K+-ATP酶活性下降，從而影響細胞的能量釋放，使細胞的Na+和K+的轉運出現異常，引發神經細胞的靜息跨膜電位降低。軸索內Na+增多，導致神經細胞水腫、壞死、神經纖維脫髓鞘和軸索變性，出現神經傳導速度減慢。有研究發現DPN患者紅細胞Na+-K+-ATP酶的活性是降低的。 伴有周圍神經病變的患者較不伴有者的紅細胞Na+-K+-ATP酶活性降低，且紅細胞的Na+-K+-ATP酶活性與腓、脛神經傳導速度呈顯著的相關性。已有研究顯示DPN患者的周圍神經中，Na+-K+-ATP酶活性比正常對照組約低59%（P＜0.01），比有神經病變的非糖尿病患者約低38%（P＜0.01）[7]，提示糖尿病神經Na+-K+-ATP酶活性降低可能是人類DPN發生的一個重要因素。在造模的糖尿病大鼠6周后所測得的坐骨神經Na+-K+-ATP酶活性與正常對照組比較，已明顯降低，但經木丹顆粒治療后，可見Na+-K+-ATP酶活性又顯著升高，接近正常組，表明木丹顆粒可通過提升糖尿病大鼠神經組織Na+-K+-ATP酶的活性來發揮干預DPN的作用[8]。于世家等[9]研究木丹顆粒對糖尿病模型大鼠神經傳導速度、紅細胞山梨醇（RBCS）含量等指標的影響，探討其防治DPN的機制。該研究以甲鈷胺作為陽性對照組，并設正常對照組及模型對照組，連續給藥3周。結果顯示，與模型組和治療前比較，中劑量和大劑量木丹顆粒治療組能改善尾神經傳導速度的減慢狀態（P＜0.05）；無論是木丹顆粒或甲鈷胺治療組，其治療后的RBCS含量均明顯下降（P＜0.01），中劑量組RBCS含量也較模型組模型對照組降低（P＜0.05）；木丹顆粒對血糖水平無明顯影響。可見，木丹顆粒有利于減輕糖尿病模型大鼠體內RBCS蓄積，改善神經傳導速度。改善山梨醇代謝可能是糖末寧治療DPN的機制之一。由于糖尿病時體內糖基化終產物（AGES）的積累可通過激活 NF-κB轉錄因子，引起轉錄增加，從而增加 VCAM-1、ICAM-1的表達水平，刺激炎癥反應，加重營養神經的微血管阻塞及神經損傷。而木丹顆粒具有降低糖尿病大鼠 sVCAM-1、sICAM-1含量，起到防治DPN的作用[10]。研究顯示血管內皮生長因子（VEGF）有促進血管生長與神經營養作用。VEGF可通過刺激神經內血管與神經滋養動脈的形成，以確保在神經軸突生長與施萬細胞增生過程中能提供必需的氧分及營養物質，從而保持神經組織微環境的穩定；此外，VEGF還可通過直接作用于神經細胞膜上的受體，促進神經軸突生長。研究表明高糖環境下神經組織的VEGF及其受體表達上調是一種代償性反應。王巍等[11]研究木丹顆粒對DPN大鼠坐骨神經VEGF表達的影響，發現與糖尿病大鼠模型組比較，木丹顆粒干預組的大鼠坐骨神經雪旺細胞及軸突中VEGF表達降低。這實質上是神經組織的一種自身調節機制所致，因木丹顆粒對神經組織的保護作用，使神經損傷程度較未治療者減輕，不需機體代償性增加VEGF的表達。研究認為上述現象正是木丹顆粒對神經組織結構及功能保護作用的一種體現[11]。于世家等[12]研究木丹顆粒劑對糖尿病大鼠坐骨神經神經生長因子基因表達有影響，糖末寧及彌可保對糖尿病大鼠坐骨神經NGF mRNA表達均具有上調作用。說明木丹顆粒劑可通過上調NGF mRNA表達來實現其防治DPN的作用[12]。王巍等[13]研究糖尿病模型組大鼠坐骨神經NGF、胰島素樣生長因子21（IGF 21）表達較正常組偏低，木丹顆粒組大鼠上述蛋白表達強于模型組，但較正常組仍降低。電鏡結果顯示，木丹顆粒可減輕大鼠坐骨神經的病理改變。研究提示木丹顆粒對DPN大鼠坐骨神經有一定的保護作用，其機制可能與上調NGF、IGF 21蛋白表達有關[13]。

近年來，針對木丹顆粒對DPN的臨床療效的評價也做了初步的探討。中國中醫科學院西苑醫院國家藥品臨床研究基地寇秋愛等研究木丹顆粒治療DPN（氣虛絡阻證）的安全性和有效性。采用隨機、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗方法，將432例患者分成試驗組（口服木丹顆粒，325例），對照組（口服彌可保片，107例），8周為1個療程。結果顯示木丹顆粒組與彌可保組在肌電圖改善方面同樣有效；在改善中醫癥狀積分方面，兩組均有效，但木丹顆粒組的療效更優越；木丹顆粒與彌可保一樣能很好地改善神經傳導速度；兩組的安全性較好，無明顯的不良反應[14]。對木丹顆粒進行的基礎研究顯示，它對鏈脲霉素糖尿病模型大鼠，能有效改善神經傳導速度的減慢效應，顯著抑制紅細胞內山梨醇含量的升高，提升糖尿病大鼠的疼痛閾值，具有良好的鎮痛效果。該研究結果顯示出木丹顆粒對DPN有較好的治療價值。另有研究者將69例DPN患者隨機分為治療組（35例）和對照組（34例）。兩組患者均給予相同的西醫治療，治療組在此基礎上加用中藥木丹顆粒治療，用藥1個月。療效標準為，有效：異常感覺消失或減輕，肌電圖顯示神經傳導速度正常或接近正常；無效：異常感覺無變化或加重，肌電圖顯示神經傳導速度稍有提高或無變化。結果顯示治療組有效27例，無效8例，總有效率為77.1%；對照組有效21例，無效13例，總有效率為61.8%，組間比較差異有統計學意義[15]。進一步提示在有效控制血糖的基礎上，采用補益活血中藥木丹顆粒可使受損的神經組織得到充分的營養和修復，改善臨床癥狀。

木丹顆粒具有獨特的三環療法，環環相扣，盡顯木丹顆粒治療DPN的優勢：①補元氣、化瘀血，改善糖尿病癥狀：糖尿病神經病變是由于氣陰兩虛，氣虛血瘀，脈絡痹阻而引發。木丹顆粒中黃芪能夠大補元氣，使氣旺血行，祛瘀而不傷正中，現代藥理學研究表明黃芪可雙向調節血糖，尤其適用于由于消渴日久而導致的本病，故取其益氣行血，調節血糖之意統帥全方。②祛瘀血，恢復血管壁彈性，緩解疼痛：木丹顆粒中延胡索、川芎具有補氣、祛瘀血，生新血的功效。全面祛除血管內存在的久病瘀血、疏通血管，修復血管硬化斑塊，使血管壁光滑，血流暢通，恢復受損神經彈性，緩解疼痛，改善麻木癥狀。③增加血流量，提高神經傳導速度，防止疾病復發：三七具有活血化瘀，通絡止痛額功能，丹參、紅花、雞血藤能活血化瘀以通經脈，能擴張微血管，改善微循環，增加神經血流量，提高神經傳導速度，防止疾病復發。

由此可見，木丹顆粒無論從基礎研究或是臨床初步觀察，都顯示出對受損神經的修復、患者臨床癥狀的改善均有意義。目前，在DPN中醫診療規范中已將木丹顆粒寫入臨床用藥指南之中[16]。該藥物值得進一步深入研究探索。

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