廣泛切除聯合氟尿嘧啶局部輔助治療HIV陽性結膜鱗狀細胞癌

胡艷霞 林榕波 何儉

·論著·

廣泛切除聯合氟尿嘧啶局部輔助治療HIV陽性結膜鱗狀細胞癌

胡艷霞 林榕波 何儉

目的觀察廣泛切除聯合氟尿嘧啶局部輔助治療人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性結膜鱗狀細胞癌患者的療效和毒性。方法對已確診為HIV陽性的結膜鱗狀細胞癌進行廣泛手術切除，術后輔助1%氟尿嘧啶局部化療。結果51例患者進入本研究，中位隨訪19個月沒有復發病例，同時只有部分病例出現化療相關的輕微眼部刺激癥狀。結論對于HIV陽性的結膜鱗狀細胞癌患者，廣泛切除聯合術后氟尿嘧啶局部輔助治療效果好，毒性輕微。

HIV/AIDS；結膜；鱗狀細胞癌；氟尿嘧啶

結膜鱗狀細胞癌是結膜最常見的惡性腫瘤[1]。其特征是低度侵襲性，很少球內或眶內侵犯[2]。全球范圍報道的發病率每百萬人0.02～3.5[3]。近年來，其發病率有逐漸上升趨勢，特別是在赤道附近的非洲國家[4]。強烈的紫外線暴露、HIV感染導致的免疫抑制以及人乳頭狀病毒(HPV)感染這些因素加速了發病率的上升[5]。研究顯示結膜鱗狀細胞癌患者的血清HIV陽性率明顯增高[4，5]。

博茨瓦納是一個HIV高發的國家[6]，再加上紫外線暴露強烈，導致該國家的結膜鱗狀細胞癌明顯高發[7]。筆者總結了在博茨瓦納瑪麗娜公主醫院運用廣泛手術切除加術后氟尿嘧啶局部化療治療HIV/AIDS合并結膜鱗狀細胞癌患者51例53眼的療效和副作用?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 筆者在博茨瓦納瑪麗娜公主醫院工作期間，選擇在2010年3月至2012年2月共收集51例53只眼患者，經血清HIV1/2檢驗確診HIV陽性和病理證實結膜鱗狀細胞癌，其中男性20例，女性31例。中位年齡31歲(23歲～63歲)。2例為雙眼發病，其余為單眼發病。右眼34眼，左眼19眼。49例博茨瓦納籍居民，2例為津巴布韋籍?；颊邅碓从谑自\瑪麗娜公主醫院眼科門診或來自感染性疾病門診(Infectious Disease Care Clinic，IDCC)以及基層醫院轉診。排除標準：含有除鱗狀細胞癌外的其他惡性腫瘤者；HIV陰性者；腫瘤侵犯到角膜鞏膜深層或眼眶，采用眼球或眶內容摘除者；術后輔助放療者；一般狀況差，無法接受手術治療者。所有患者簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1患者就診時詳細詢問病史，包括年齡、性別、職業、主訴和癥狀的持續時間。檢查視力，散瞳檢查眼底，裂隙燈檢查結膜腫物范圍、大小、位置和眼球活動度。檢測淋巴結受累情況。檢測HIV狀態(快速檢測法)，記錄艾滋病患者已接受或尚未接受高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)的情況等。

1.2.2手術方法：術前抗生素眼液滴眼3 d。手術當天沖洗結膜囊。手術采用局部結膜下浸潤麻醉，手術中盡量減少接觸瘤體，沿病變區外4～5 mm處正常結膜切開結膜并沿腫物周圍切開分離結膜及結膜下組織，連同腫物一并切除。本組病例大部分腫瘤位于角膜緣或已侵犯角膜但尚未穿破前彈力層，以棉簽即可自上皮層分離瘤體。如腫物侵犯角膜或鞏膜淺層則需切除病變區角膜及鞏膜淺層。如切除范圍較大需行鄰近結膜或轉移結膜瓣覆蓋缺損區，其余患者均等待其周圍的正常結膜自行修復。術后生理鹽水充分沖洗創面，涂抗生素眼膏。所有切除組織均送病理檢查。

術后2周開始1%氟尿嘧啶眼液滴眼，4次/d，共4 d，間隔30 d后開始下一個周期。所有患者根據術前腫瘤大小，手術情況和術后恢復情況，接受2～6個周期局部化療。眼液制備：在瑪麗娜醫院藥房配劑室，采用南非輝瑞公司的氟尿嘧啶注射液(商品名為Fluroblastin)500 mg，用注射用水稀釋為1%氟尿嘧啶溶液。

每個化療周期的第1天和化療后的每個月患者來院復診。隨訪包括視力、結膜角膜情況、有無復發、藥物副作用等。

1.3統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行包括中位隨訪時間、中位年齡和中位化療周期數等數據分析。

2 結果

本組中5例患者(5個眼)為復發病例，術前中位視力為20/40(20/15～0/160)。21例就診時已接受HAART。其余經快速檢測法確定為HIV陽性的患者如果CD4低于350也建議其轉到IDCC接受HAART治療。除2例眼病變范圍較大行結膜瓣部分掩蓋外，其余眼均為手術后等待周圍正常結膜自行修復創面。

截止到2013年5月，患者中位隨訪時間19個月(14～26)。其中1例患者兩眼發病間隔4個月，另1例間隔7個月。腫瘤的中位水平、垂直和最大直徑分別是9 mm(4～21)、8 mm(2～15)和11 mm(4～22)。未發現淋巴結轉移的病例。病理報告6例切緣為陽性，余為陰性。所有患者接受中位3個周期(2～6)局部氟尿嘧啶化療。本組患者觀察期內未見復發病例。患者術后視力均未下降。術前因病變侵及角膜導致視力受損的患者術后視力有不同程度的提高。術后視力范圍(20/15～20/80)。

患者術后7～10 d表現為球結膜水腫，充血和少量結膜下出血。8例眼出現輕微的眼部刺激癥狀，給予局部激素治療后改善。隨訪時裂隙燈檢查結膜愈合良好，少部分病例可見結膜色素沉著或局限性的角膜白斑，角膜小凹。

3 討論

目前，各種外科和非外科技術已經廣泛的應用在結膜鱗狀細胞癌的治療上，但最佳的治療方法并沒有達成一致。外科廣泛手術切除是一種使用較廣泛的治療方法，但在Erie[8]等報道在完全手術切除的結膜鱗狀細胞癌中有40%的復發率。而在HIV陽性人群中，結膜鱗狀細胞癌呈現患者更年輕，病變更具侵襲性[9]以及復發率更高。為了減少復發率，多種手術后的輔助治療已經在臨床上使用；主要包括冷凍治療[10]和放射治療[11]等。

本組資料顯示廣泛手術切除聯合氟尿嘧啶局部輔助治療結膜鱗狀細胞癌療效好，中位隨訪19個月沒有復發病例，同時只有部分病例出現化療相關的輕微眼部刺激癥狀。因為結膜鱗癌大多發生在角結膜緣，冷凍輔助治療存在造成角結膜緣干細胞不足的風險[10]。對比冷凍治療，氟尿嘧啶不但沒有此風險，而且也不需要確定病灶的位置。在Kearsley等[11]報道的鍶-90放射輔助治療，132例患者中3例復發。2例患者出現持續存在的鞏膜潰瘍，2例發展成明顯的白內障，3例出現不明顯的結膜毛細血管擴張。

在其他化學藥物單獨局部治療結膜鱗癌的報道中，Mitomycin C滴眼有報道出現角膜炎癥、結膜充血、水腫、局部刺激癥狀等并發癥[12，13]。Midena等[14]連續使用1%氟尿嘧啶滴眼4周，只出現1例短暫的角結膜炎。Al-Barrag等[15]使用與本研究相同的給藥方法，1%氟尿嘧啶滴眼6個周期，也只出現眼部局部的刺激癥狀。

總體來說，手術廣泛切除結膜鱗狀細胞癌輔以1%的氟尿嘧啶局部治療對比其他輔助治療，療效良好，并發癥少。當然在本研究中沒有觀察到復發的病例也許與觀察時間不足有關。需要更長時間的觀察來確定療效。在Al-Barrag等[15]的研究中，切除并活檢后進行6個周期的1%的氟尿嘧啶局部治療，平均隨訪14.53個月，8例患者中僅1例部分切除的患者初始治療后復發。此患者再次給6個周期的1%氟尿嘧啶滴眼后，觀察十個月無復發。因此在廣泛切除后，切緣陰性的患者中，術后給予幾個周期最佳，也值得進一步探討。此外，本組病例僅選取了病變范圍小，浸潤僅限于淺層角鞏膜的病例，對于較大范圍復發病例，或者已經侵犯角鞏膜深層的患者，局部氟尿嘧啶的化療作用如何還需做進一步的臨床觀察。

[1] Lee G A, Hirst LW. Ocular surface squamous neoplasia.Surv Ophthalmol,1995,39(6):429-450.

[2] Iliff WJ, Marback RR, Green WR. Invasive squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Arch Ophthalmol, 1975,93(2): 119-122.

[3] Yang J, Foster CS. Squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Int Ophthalmol Clin, 1997,37(4): 73-85.

[4] Kestelyn P, Stevens AM, Ndayambaje A, et al. HIV and conjunctival malignancies. Lancet,1990,336(8706): 51-52.

[5] Ateenyi-Agaba C. Conjunctival squamous-cell carcinoma associated with HIV infection in Kampala, Uganda. Lancet, 1995,345(8951): 695-696.

[6] Ray R, Sinha K. Interaction between HIV awareness, knowledge, safe sex practice and HIV prevalence: evidence from Botswana. J Biosoc Sci, 2012,44(3):321-344.

[7] Nkomazana O, Tshitswana D. Ocular complications of HIV infection in sub-Sahara Africa. Curr HIV/AIDS Rep, 2008,5(3): 120-125.

[8] Erie JC,Campbell RJ, Liesegang TJ. Conjunctival and corneal intraepithelial and invasive neoplasia. Ophthalmology, 1986,93(2): 176-183.

[9] Kaimbo WKD, Parys-Van GR, Missotten L. Conjunctival squamous cell carcinoma and intraepithelial neoplasia in AIDS patients in Congo Kinshasa. Bull Soc Belge Ophtalmol, 1998,268: 135-141.

[10] Peksayar G, Altan-Yaycioglu R, Onal S. Excision and cryosurgery in the treatment of conjunctival malignant epithelial tumours. Eye (Lond), 2003,17(2): 228-232.

[11] Kearsley JH, Fitchew RS, Taylor RG.Adjunctive radiotherapy with strontium-90 in the treatment of conjunctival squamous cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1988,14(3): 435-443.

[12] Prabhasawat P, Tarinvorakup P, Tesavibul N. et al.Topical 0.002% mitomycin C for the treatment of conjunctival-corneal intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma. Cornea, 2005,24(4): 443-448.

[13] Shields CL, Naseripour M, Shields JA. Topical mitomycin C for extensive, recurrent conjunctival-corneal squamous cell carcinoma. Am J Ophthalmol, 2002,133(5): 601-606.

[14] Midena E, Angeli CD, Valenti M, et al. Treatment of conjunctival squamous cell carcinoma with topical 5-fluorouracil. Br J Ophthalmol, 2000,84(3): 268-272.

[15] Al-Barrag A, Al-Shaer M, Al-Matary N, et al. 5-Fluorouracil for the treatment of intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the conjunctiva, and cornea. Clin Ophthalmol, 2010，4:801-808.

SquamouscellcarcinomaoftheconjunctivainHIV-positivepatientstreatedwithofwideexcisioncombinedadjuvanttopicalfluorouracil

HUYan-xia,LINRong-bo,HEJian.

DepartmentofOphthalmology,TheFirstAffiliatedHospitalofXiamenUniversity,Xiamen361003,China

ObjectiveTo observe the efficacy and toxicity of combination of wide excision and adjuvant topical fluorouracil for squamous cell carcinoma of the conjunctiva in HIV-positive patients.MethodsHIV-positive patients with squamous cell carcinoma of the conjunctiva underwent wide excision and adjuvant post-surgery topical 1% fluorouracil.ResultsFifty-one cases fifty-three eyes entered this study. Median follow-up time was 19 months. There was no recurrence found. Some patients developed slightly irritation after fluorouracil application.ConclusionThe efficacy is valuable, the toxicity is slight for HIV-positive patients with squamous cell carcinoma treated by combination of wide excision and adjuvant topical fluorouraci.

HIV/AIDS; Conjunctiva; Squamous cells carcinoma; Fluorouracil

361003 廈門大學附屬第一醫院眼科(胡艷霞)；福建醫科大學教學醫院/福建省腫瘤醫院內科(林榕波)；福建省直機關醫院內科(何儉)

胡艷霞 Email:huyanxia@yeah.net