病毒性肝炎后肝硬化合并肝源性糖尿病的臨床分析

李睿 陳衛剛 劉芳 韓巖智 阮開學 張寧

肝硬化患者大約80%出現糖耐量異常，20%～30%患者直接發展為肝源性糖尿病(Hepatogenous diabetes，HD)。HD是指繼發于肝實質損害的糖尿病，臨床表現以高血糖，葡萄糖耐量減低為特征［1］。本文回顧性分析石河子大學醫學院第一附屬醫院2008～2012年收治的41例病毒性肝炎后肝硬化合并糖尿病患者臨床資料，并分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2008年1月至2012年12月本院出院診斷為乙型或病毒性肝炎后肝硬化患者共159例。診斷為病毒性肝炎后肝硬化合并肝源性糖尿病患者共41例，平均年齡54.4歲，其中男31例，女10例。肝功能評價:Child分級A級10例，B級23例，C級8例。肝硬化并發癥(上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、自發性腹膜炎、肝癌)者15例。

1.2 肝源性糖尿病的納入標準 肝源性糖尿病診斷標準為［2，3］:①肝病史發生于糖尿病史之前。②既往無糖尿病史及糖尿病家族史。③有明確肝損害證據。④糖尿病診斷符合WHO標準。⑤血糖和糖耐量的好轉與惡化與肝功能改變一致(并非一定呈正相關)。⑥糖尿病并發癥少見。⑦排除垂體、胰腺、腎上腺、甲狀腺、血色病等疾病所致的繼發性高血糖。⑧排除利尿劑、糖皮質激素、降壓藥、避孕藥等藥物及逆向影響葡萄糖代謝的因素，如肥胖、營養不良等引起的糖代謝紊亂。

1.3 血糖輕、中、重分級 空腹血糖增高分為輕、中、重度，7.8 mmol/L≤輕度≤11.1 mmol/L，11.2 mmol/L≤中度≤14.9 mmol/L，重度≥15 mmol/L。本組病例顯示:Child A級血糖輕度增高者8例，中度增高2例，Child B級血糖輕度增高者17例，中度增高者6例，Child C級血糖輕度增高者2例，中度增高2例，重度增高者4例(其中重度有一例有明顯三多一少癥狀，均無明顯急慢性并發癥)。

2 結果

2.1 2008～2012年本院病毒性肝炎后肝硬化合并肝源性糖尿病的發生率為25.79%。

2.2 治療方法 血糖輕度升高、無肝硬化并發癥的患者給予低鹽、糖尿病飲食，及保肝對癥處理，部分患者采用α-葡萄糖苷酶抑制(拜唐平)控制餐后血糖劑;肝功能受損嚴重或存在嚴重的并發癥的血糖中、重度升高患者，積極的保肝、退黃、對癥支持和處理并發癥基礎上，據所監測血糖予以短效或超短效胰島素治療。

2.3 病情轉歸 41例患者中22例肝功能逐漸好轉，逐步控制到血糖正常水平，14例血糖下降至7.0～11.1 mmol/L，5例病故。其中3例死于上消化道出血，1例死于肝性腦病，1例死于肝腎綜合征。

3 討論

肝臟既是三大物質合成及分解的重要場所，也是激素分解代謝的主要場所。因此，肝臟疾病導致糖代謝紊亂時可表現為糖尿病。研究顯示，肝纖維化和門體分流是引起糖耐量損害的重要原因，胰島素抵抗和血漿胰島素水平升高是肝源性糖尿病的主要特征［4］。

HD的發病機制可歸結為以下幾點:①胰島素抵抗及分泌不足。肝硬化發生、發展過程中大量肝細胞壞死，造成胰島素受體濃度或親合力下降，從而影響靶細胞與胰島素結合［5］;同時，細胞內細胞器損害導致胰島素受體構象改變，其活性降低。肝硬化時肝臟清除胰島素減少、門-體分流導致高胰島素血癥，產生胰島素抵抗。目前認為HD與胰島素抵抗、胰島素分泌不足均有關系［6］。②肝功能受損。正常情況下，肝臟通過合成肝糖原、抑制糖異生穩定血糖。肝硬化時影響葡萄糖磷酸化及糖原的合成，并影響葡萄糖的利用轉化，導致血糖升高。③門脈高壓側支循環開放。門脈高壓可導致門-體側支循環開放，出現肝葡萄糖“逃逸現象”;同時，循環開放使胰島素不通過肝臟直接進入體循環，影響了肝臟對胰島素的滅活。④營養物質及鉀、鋅缺乏。缺鉀、缺鋅可使胰島β細胞變性而致糖耐量減低。

肝炎病毒是一種親肝、泛嗜性的病毒。肝炎病毒在造成肝臟損傷的同時其免疫復合物或毒物可損害胰島β細胞使其功能減弱，研究表明乙型肝炎病毒蛋白可能與胰島素受體蛋白在同一位點存在，并使受體構象改變;造成胰島素與其受體的親和力降低。反復肝炎活動，促進肝纖維化的進展，肝細胞數量減少，肝功能進行性損害，靶細胞對胰島素的敏感性下降，產生胰島素抵抗，最終導致糖代謝異常［7］。陸立等［8］在電鏡下觀察了12例乙型肝炎后肝硬化患者胰腺組織切片，發現胰島濾泡細胞，α和β細胞均有所改變，并伴有病毒顆粒存在。提示DNA陽性可能會導致胰島β細胞不能分泌成熟胰島素，而分泌更多的“假性胰島素”。另有研究發現［9］，40歲或以上HCV患者發生糖尿病的幾率比同齡未合并HCV患者高三倍，Romero等［10］證實通過清除HCV-RNA可促進患者胰島素敏感度增加，抗病毒治療后患者的葡萄糖耐量得到改善［11］。

肝硬化患者約80%出現糖耐量異常，20% ～30%患者直接發展為肝源性糖尿病，本研究結果與報告相符，且血糖升高以輕、中度增高為主，糖尿病三多一少癥狀不典型，糖尿病急慢性并發癥較少。血糖增高程度與肝損壞程度呈正相關，隨著肝功能改善，血糖降低。

肝源性糖尿病的治療應積極治療原發病。做到飲食規律，嚴格控制攝入量，可采取少食多餐的方式。必要時加用α-葡萄糖苷酶抑制劑控制餐后血糖，而磺脲類、雙胍類降糖藥原則上禁用，以免加重肝損傷或造成乳酸酸中毒。胰島素是血糖中度、重度升高時的首選藥物。嚴格限酒，避免加重肝臟損傷。血糖控制多采用李莉等［12］提出的標準:空腹血糖6.7～9.0 mmol/L;餐后2 h血糖6.7～12.0 mmol/L;糖化血紅蛋白7.0%～9.0%。胰島素用量及劑型的選擇應根據肝功能狀況做具體評價，經胰島素治療后，絕大多數患者高糖血癥能很快得到控制，并阻止肝細胞損害的進一步發展［13］。但肝硬化時糖元合成障礙，儲存分解能力下降，血糖控制不易過低，以免發生低血糖。對于肝功能損傷嚴重而血糖明顯升高的患者應盡早使用胰島素。因肝糖原儲備功能障礙，血糖波動大，不易掌握胰島素用量，應選用代謝較快的短效或超短效人胰島素，并密切監測血糖。

肝源性糖尿病的預后較好，急慢性并發癥較少，其死亡原因多為原發肝病。因此，原發肝病的積極治療將有利于糾正高血糖狀態;同時，對肝源性糖尿病的及時診斷及治療也有利于原發肝病恢復和預防并發癥的發生。

［1］ Sibley SD，Palmer JP，Hirseh IB，et al．Visceral obesity，hepatic lipase activity，and dyslipidemia in type 1 diabetes．J Clin Endocrinol Metab，2003，88(7):3379-3384.

［2］ 高壽征．病毒性肝炎防治研究．第1版．北京:北京出版社，1993:312.

［3］ 張霞，沈鼎明．肝源性糖尿病的研究進展．中華肝臟病雜志，2002，10(6):77-79.

［4］ 許曼音．糖尿病學．上海:上海科學技術出版社，2003:638-663.

［5］ 黃海濱，陳建榮，俞智華．肝硬化并發肝源性糖尿病臨床特點分析．實用肝臟病雜志，2013，16(2):163-164.

［6］ Uchida J，Iwai T，Machida Y，et al．Insulin resistance and insulin secretion in renal transplant recipients with hepatitis C．Transplant Proc，2013，45(4):1540-1543.

［7］ 蘇英，郭長青，高鵬，等．HCV所致慢性肝病中肝源性糖尿病的發生率與血糖水平．鄭州大學學報(醫學版)，2012，47(3):420-422.

［8］ 陸立，時德仁，周燕，等．胰腺乙型肝炎病毒感染及其糖尿病的關系．臨床軍醫雜志，2001，29(2):71.

［9］ Mehta SH，Brancati FL，Sulkowski MS，et al．Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States．Hepatology，2001，33(6):1554.

［10］ Romero-Gómez M，Del Mar Viloria M，Andrade RJ，et al．Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients．Gastroenterology，2005，128(3):636-641.

［11］ Konrad T，Zeuzem S，Vicini P，et al．Evaluation of factors controlling glucose tolerance in patients with HCV infection before and after 4 months therapy with interferon-alpha．Eur J Clin Invest，2000，30(2):111-121.

［12］ 李莉，成軍，紀冬．肝源性糖尿病的治療研究進展．世界華人消化雜 志，2004，12(7):1659-1662.

［13］ 徐云珍，鄭雯婕．126例肝硬化合并肝源性糖尿病患者的臨床分析．中國醫藥科學，2011，20(1):59.