GnRH-a在IVF垂體降調節中的應用

付建華 林秀英 孫玉紅

1978年世界第一例試管嬰兒在英國誕生，體外受精-胚胎移植術已讓廣大的不孕不育患者看見了曙光。1984年Porter等[1]應用GnRH-a于IVF的COH垂體降調節取得成功。經過數十年的發展，IVF-ET已成為一項較為成熟的助孕技術，由GnRH-a的不同用法而衍生出的長方案、短方案及超長方案、超短方案已廣泛應用于COH中。Gramer等[2]報道，長方案所刺激發育的卵泡數多，卵母細胞回收數高，總結對比同時期長方案每個階段的成功率均高于短方案，也有報道長短方案的胚胎情況及妊娠率均無差異[3]。

促性腺激素釋放激素類似物在天然GnRH十肽基礎上的第6、10位以不同的氨基酸、酰胺取代原來氨基酸的結構，使其在體內不易被肽鏈內切酶裂解，因而穩定性大大增強，半衰期延長，且與GnRH受體的親和力也大為增強，從而使GnRH激動劑的生物學效應增加50～200倍。GnRH-a在使用初期與垂體細胞的受體結合后會促使其分泌卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)，引起用藥初期的激發作用(flare up effect)，而在用藥5～7 d后FSH和LH開始下降，14 d內降低到基礎值以下，呈藥物去垂體狀態，繼發的效果是卵巢內卵泡停止生長和發育。體內雌激素處于低于卵泡早期甚至達絕經期水平，從而達到降調節的作用[4]。

GnRH-a有長效制劑(3.75 mg/支)和短效制劑(0.1 mg/支)兩種劑型，有研究表明，長效GnRH-a標準劑量為3.75 mg，注射一支可在4周內使血藥濃度維持在0.23 μg/L左右，垂體呈完全去勢狀態，注射40～45 d可完全吸收，垂體恢復功能[5]。長效GnRH-a的優點是應用方便，降低卵泡期LH水平，提高卵子質量，可接受性和患者依從性強，提高工作計劃性，而且有研究表明，GnRH-a的應用可改善子宮內膜異位癥(EMs)患者的生殖內環境，Majatovic等[6-8]也報道了 GnRH-a預治療3～6個月可能會改善EMs患者IVF-ET的妊娠結局。但也有報道GnRH-a治療導致IVF周期中卵巢反應性降低。一般認為垂體降調節后的LH水平在0.5～2.5U/L之間對普通反應的患者可以獲得正常的卵巢反應，LH下降影響雌激素的分泌從而間接影響了內膜容受性而影響種植，因而長期低LH 水平降低妊娠率[9，10]。另也有報道[11]長效 GnRH-a 的應用對卵巢的過度抑制，造成Gn用量的增加，使用時間延長，患者的經濟負擔相應增加。

短效GnRH-a制劑在臨床中應用靈活，根據患者的具體情況選擇用藥劑量，但每天打針給患者帶來更多的痛苦和不便。Meta分析顯示，使用長效或短效GnRH-a對臨床結果無顯著影響[12]。

垂體降調后，GnRH-a與促性腺激素(Gn)聯合進行COH時可改善卵母細胞質量，使卵泡發育同步化。募集到更多成熟卵泡，有效防止過早的黃體生成素(LH)峰，周期取消率從15% ～20%下降到2%[13]。在法國90%以上IVF-ET周期中使用GnRH-a，其中長方案最為常用[14]，長方案已作為一種經典方案被大家熟知和認可。但如何針對不同的患者選擇一種安全、合適、易于操控的COH方案一直是學者們關心和研究的熱點。

根據GnRH-a降調節特點，長方案一般均需應用GnRH-a后14 d才能達到降調節標準開始啟動Gn[15]。GnRH-a降調節可起始于卵泡期，也可起始于黃體期，兩種用藥方法皆可以使垂體降調節，抑制內源性的LH峰[16]。有學者認為黃體期降調節將GnRH-a的急劇釋放作用限制在了黃體期，避免對竇卵泡的激發作用，對月經周期正常的婦女研究表明此方案對E2的抑制更迅速而持久[17];而卵泡期降調節由于GnRH-a對竇卵泡的激發作用，會出現一個顯著的 E2升高。Ma等[18]研究發現，子宮內膜種植窗期在低雌激素水平時開放時間延長，而高雌激素水平種植窗期則顯著縮短，認為雌激素是影響種植窗期子宮內膜容受性的關鍵性因素。Gelety等[19]對月經周期正常婦女分別在黃體期和早卵泡期給予GnRH-a5 d，發現后者血清中雄激素的含量高于前者，原則上這會對卵子的質量產生影響。此外也有IVF中心報告兩種方案的妊娠率并無顯著差異[20]。Yim等[21]隨機對照研究全量和半量GnRH-a降調節，發現半量GnRH-a可降低抑制程度，改善卵巢的反應性，獲得較多的卵子及類似的妊娠結局。另有1.25 mg長效GnRH-a用于垂體降調節取得較好效果的報道[22]。

盡管Yaman等研究結果提示垂體降調節標準為血E2＜40pgml(146pmol/L)，內膜厚度5.8 mm的敏感性為91.2%，特異性為33.3%[23]。經典的降調節標準是Gn啟動前血清E2≤183.5pmol/L(50pg/m1)，LH＜5U/L，陰道 B 超檢測卵泡直徑5～10 mm或子宮內膜厚度≤5 mm[11];然而由于檢測方法及判定標準的不同，目前各中心衡量垂體降調節的標準尚難統一。合適的降調節方案在于使用最佳劑量的GnRH-a，既能防止取卵前出現內源性LH峰，又不至于因垂體過度抑制引發卵巢反應不良和黃體功能不全，還能減少藥物不良反應和醫療費用[15]。

總之，如何靈活的選擇GnRH-a的使用劑量、時間、Gn啟動時間，怎樣為不同的不孕不育患者提供更好的COH方案，盡可能的提高臨床妊娠率，減少患者的痛苦及經濟負擔仍將是廣大學者關心和研究的熱點。

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