恩替卡韋抗病毒研究進展

王春娟

恩替卡韋抗病毒研究進展

王春娟

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是世界性的健康問題。目前全世界HBV感染者約3.5億,我國有HBV攜帶者1.2億。HBV感染者沿著慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)、肝纖維化、肝硬化(liver cirrhosis,Lc)和原發性肝細胞癌(hepatocellulor carcinoma,HCC)的路線進行性發展，很多患者死于肝硬化及其相關并發癥，少部分患者死于其最晚期階段-肝癌。對于慢性乙型肝炎的治療尚無特效方法，治療目標仍舊是滿足于抑制乙型肝炎病毒的復制,減少肝細胞損傷,防止其按照上述路線進一步發展為肝硬化和肝癌。自從第一個核苷類似物拉米夫定于1998年被FDA批準為治療慢性乙型肝炎的藥物以來,其在抑制HBV復制,降低病毒血清含量,恢復肝功能,改善肝組織炎癥壞死等病理學方面取得了長足的療效。盡管如此，長期應用拉米夫定導致HBV耐藥,病毒變異或停藥后復發等情況在臨床上是不可避免的。因此開發新的抗病毒更強的核苷類藥物勢在必行。恩替卡韋(ETV)是由美國布邁-百施貴寶(Bristol-MyersSqubb)公司在研制開發的一種2’-戊環脫氧鳥嘌呤核苷類似物,發現有很強的抗HBV能力，最為關鍵的是其毒性相對很低、耐藥率5年不超過2%。本文結合近年的最新研究成果進行綜述。

1 藥理作用

恩替卡韋是一種碳環2’-脫氧鳥苷類似物,口服吸收入肝細胞后，在細胞內通過磷酸化過程迅速變成具有活性的5’-三磷酸鹽,該產物既是HBVDNA聚合酶的作用底物，又是DNA聚合酶的生物成分，它在肝炎病毒在復制的起始、逆轉和DNA正鏈合成等3個階段以劑量依賴的方式與dGTP競爭整合入DNA,從而抑制HBV復制。因此其抗病毒作用比其他核苷類似物強。

HepG2.2.15肝細胞的研究表明,恩替卡韋體外抑制HBV的DNA,EC50為3.75nmoL/L,而只有在8 000倍高濃度下才會產生細胞毒性作用(CC50:30Umol/L),這說明,其具有很高的抗HBV作用,而細胞毒性很低。體外研究發現[2]恩替卡韋較其他兩種抗HBV藥物拉米夫定和阿德福韋酯等抗HBV復制能力強300倍以上。

2 臨床研究

HbeAg陽性患者接受恩替卡韋治療48周時,肝活檢顯示病理組織學改善情況優于拉米夫定組(P<0.01)。恩替卡韋組血清HBVDNA降至正常、血清ALT復常的應答率均優于拉米夫定。張武英等分別采用拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者，療程1年，對比分析其療效。結果顯示,無論是HBeAg陽性還是HBeAb陽性的乙型肝炎患者,治療12、24、48周LAM組和ETV組的ALT復常率和HBV-DNA陰轉率明顯高于阿德福韋(ADV)組。3個時間點ETV組的HBV-DNA陰轉率明顯高于拉米夫定(LAM)組,而ALT復常率ETV組與LAM組比較無明顯差異。90例HBeAg陽性的乙型肝炎患者中, LAM組和ETV組的HBeAg轉陰率明顯高于ADV組,而ETV組與LAM組比較無明顯差異。提示在抗病毒作用療效大小依次是恩替卡韋、拉米夫定和阿德福韋酯[3]。

Lai等的雙盲、隨機、多中心研究將慢性乙型肝炎患者分成4組,分別給予0.01、0.1、0.5 mg/d恩替卡韋和100 mg/d拉米夫定,治療到22周時,0.1和0.5 mg/d組患者血清HBV的DNA水平下降數值分別比拉米夫定組多0.97和1.28個log10; 0.1、0.5 mg/d恩替卡韋組和拉米夫定組的DNA轉陰率分別為61.8%、83.7%和57.5%。因此,恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者的療效優于拉米夫定。

對于拉米夫定治療后耐藥的慢性乙肝患者，臨床選擇用藥非常棘手。國際上公認，對于所有設計良好的臨床隨機對照試驗的 Meta 分析是證明某種治療方案 (藥物)的有效性和安全性最可靠的依據。趙攀等[4]采用Meta法比較了恩替卡韋(劑量 1 mg/d)與阿德福韋酯(劑量10 mg/d)治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的效果，療效判定指標為血清 HBV DNA 檢測不到(陰轉)。 Meta 分析結果顯示，阿德福韋酯與恩替卡韋對拉米夫定耐藥株的療效差異有統計學意義(Z=2.26，P=0.02)，相對危險度的 95%置信區間為 0.51～0.95。 認為恩替卡韋(1 mg/d)治療拉米夫定耐藥患者的 48 周療效(血清 HBV DNA 陰轉率)好于阿德福韋酯(10 mg/d)。

趙紅[5]等觀察恩替卡韋對乙型肝炎慢性肝衰竭患者肝功能及生存率的影響。治療組63例乙型肝炎慢性衰竭患者在常規內科治療基礎上加用恩替卡韋0.5 mg/d,對照組采用常規內科治療,觀察12周內兩組患者肝臟生化學指標、凝血酶原活動度(PTA)、HBV DNA低于檢測下限的比率并進行隨訪,比較兩組患者的生存率。結果發現在治療第12周時治療組PTA較對照組升高,差別具有統計學意義(P<0.05)。治療4周時治療組血清HBV DNA水平較對照組明顯下降(P<0.05)。治療第8周、12周時HBV DNA低于檢測下限的比率顯著高于對照組,差別有統計學意義。隨訪4年期間,治療組存活率為57.1%，而對照組存活率僅為17.2%,顯著高于對照組(P<0.01)。因此應用恩替卡韋抗病毒治療能夠改善乙型肝炎慢性肝衰竭患者的肝功能,提高患者生存率。

黃志剛等探討恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床療效。他選取失代償期乙肝肝硬化患者共44 例，隨機分為治療組 與對照組各22 例。兩組均給予一般護肝治療，對照組用拉米夫定100 mg，口服，1次/d；治療組用恩替卡韋 0.5 mg，口服，1次/d。療程均為52周。 結果兩組患者在 HBV DNA 水平下降，改善肝功能、血清肝纖維化指標、凝血酶原活動度及 Child-Pugh 積分等方面與治療前比較，有統計學意義。 作者認為恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者，療效明確，安全性好[6]。該文例數較少，

代償期乙型肝炎肝硬化和失代償期肝硬化的治療重點有差異。前者應該持續抑制HBV復制，改善肝功能及組織學變化，延緩向失代償期肝硬化的進展，降低肝細胞癌的發生率，提高生存率；后者則要以持續抑制 HBV 復制、改善肝功能、延緩疾病進展、減低并發癥的發生和提高生存率為目標。羅紅彬等觀察恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化 48 周的療效。他們將96 例失代償期乙型肝炎肝硬化患者被隨機分為治療組和對照組各48 例，治療組給予恩替卡韋治療 48 周。觀察治療前、治療后 24 周和 48 周時的病毒學、生化學指標的變化情況。患者在接受恩替卡韋治療后 24 周和 48 周時血清 HBV DNA 水平小于 1000 copies/ml比率分別為73.9%(34/46)和 85.7%(36/42)，與對照組比較差別有顯著性意義(P值分別等于 0.009 和 0.004)；血清丙氨酸氨基轉移酶復常率分別為84.8%(39/46)和 88.0%(37/42)，高于對照組的 52.5%(21/40)和 44.1%(15/34)，差別有顯著性意義(P值均為 0.000)；Child-Pugh 計分分別為(8.42±2.78)和(8.92±2.76)，較治療前明顯下降，也比對照組的(10.75±3.14)和(11.41±2.69)明顯降低(P值分別為0.018和0.044)。提示恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者能有效地抑制病毒復制，降低HBV DNA水平，同時可以改善肝功能及Child-Pugh 計分等指標。

3 臨床安全性

眾多的試驗表明:恩替卡韋非常易于耐受,與治療相關的不良反應發生率與安慰劑相似(31%∶33%),且不良反應都是輕度的和可逆的,主要癥狀有疲勞、嗜睡、頭暈、失眠等。

羅紅彬的研究顯示在治療代償期肝硬化的過程中，中未見明顯的副作用發生，未見耐藥情況發生，提示恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化是有效和安全的。

劉瀏等[8]采用Mtra法研究了ETV與LVD或ADV安全性比較:6項研究中ETV與LVD或ADV常見不良反應如咽喉炎、ALT升高、上呼吸道感染、消化道癥狀等均無明顯統計學差異,因嚴重不良反應而停藥的發生率也類似。

總之,恩替卡韋不僅有很強的抗HBV能力,而且對肝細胞內的ccc DNA也有抑制作用。同時,其耐藥率低, 臨床安全性好[9]，是臨床抗病毒治療的一線藥物，使更多的慢性肝炎患者避免于持續進展至肝硬化甚至肝癌，造福于廣大肝病患者。

[1] Buti M, Oyagüez I, Lozano V, et al. Cost effectiveness of first-line oral antiviral therapies for chronichepatitis B: a systematic review.Pharmacoeconomics, 2013，31(1):63-75.

[2] Tassopoulos N, Hadziyaonis S, Ciancian J, et al. Enlecavir is superior in treating patients with chrnnic hepatitis B who have failed lamivudine therapy. Hepatology, 2004, 40(supp14): 673.

[3] 張武英,龍列明,馮冰,等.拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者1年對比分析.實用臨床醫藥雜志, 2010,14(15):71-74.

[4] 趙攀，徐東平，管群.慢性乙肝患者效果的比較. 熱帶醫學雜志, 2011,11(1):63-64.

[5] 趙紅，王桂爽，謝雯.等.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝衰竭的療效觀察. 中華實驗和臨床感染病雜志(電子版) ,2011,5(2):188-94.

[6] 黃志剛,柳杰,許永萍.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化. 傳染病信息,2009,22(2):112-114.

[7] 羅紅彬,胡中偉,郭家偉.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化48周療效觀察. 實用肝臟病雜志,2009,12(2):121-123.

[8] 劉瀏，賈柳萍，楊冬華，等.恩替卡韋治療中國人慢性乙型肝炎療效的系統評價. 中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2009,3(1):44-49.

[9] Wiens A, Lenzi L, Venson R, et al. Comparative Efficacy of Oral Nucleoside or Nucleotide Analog Monotherapy Used in Chronic Hepatitis B: A Mixed-Treatment Comparison Meta-analysis. Pharmacotherapy, 2013,33(2):144-151.

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