阿德福韋酯抗病毒研究進(jìn)展

于桂紅

阿德福韋酯抗病毒研究進(jìn)展

于桂紅

WHO報(bào)道全世界約有 20 億人曾感染過(guò)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，3.5 億人成為 HBV感染者。每年約有 100 萬(wàn)人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。我國(guó)屬HBV感染高流行區(qū),雖然乙型肝炎疫苗的普及應(yīng)用,一般人群的HBsAg陽(yáng)性率已經(jīng)有所下降,但流行區(qū)域約占人口的10%為乙肝病毒感染者，其中的 25%進(jìn)入慢性肝病階段，即慢性肝炎、肝硬化及肝癌。

因?yàn)镠BV是慢性HBV感染者發(fā)生肝硬化、肝癌的首要因素,所以,世界各國(guó)的慢性乙型肝炎治療指南或共識(shí)均提出了抗病毒治療是乙肝治療的關(guān)鍵[1]，而通過(guò)有效的抗乙肝病毒治療，可打斷或延緩這慢性肝病向肝硬化肝癌發(fā)展一進(jìn)程。目前我國(guó)上市的抗 HBV 藥物主要有兩大類(lèi): 一類(lèi)為干擾素，另一類(lèi)是核苷(酸)類(lèi)似物。核苷類(lèi)抗HBV 藥，包括拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韋(adefovir，ADV)、恩替卡韋(entecavir，ETV) 及替比夫定(telbivudine，LDT)。

1 作用機(jī)制

阿德福韋酯是阿德福韋的親脂性口服前體, 腸道吸收率和生物利用度都較高,口服后在非特異性酯酶水解作用下迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。阿德福韋是一種無(wú)環(huán)單磷酸脫氧腺苷類(lèi)似物,在體內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為有活性的雙磷酸阿德福韋而起抗病毒作用。雙磷酸阿德福韋一方面可以整合至肝炎病毒 DNA鏈后終止其鏈的延長(zhǎng)，使DNA復(fù)制終止;另一方面雙磷酸阿德福韋與DNA聚合酶的自然底物脫氧腺苷三磷酸結(jié)構(gòu)相似，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用，從而抑制HBV DNA聚合酶活性，抑制病毒復(fù)制[2]。

ADV 對(duì) HBV-DNA 復(fù)制有明顯的抑制作用，并且對(duì) HBeAg 陽(yáng)性、陰性、特別是對(duì) LAM 耐藥(LAM-R) 的 CHB 患者的療效顯著，且耐藥突變率較低，尤其適合于需長(zhǎng)期用藥或已發(fā)生 LAM-R 者。

2 ADV 臨床應(yīng)用

研究顯示，ADV 10 mg/d抗病毒應(yīng)答不理想的患者，可能由于治療劑量偏低。提高 ADV 的治療劑量至 20 mg/d，對(duì)于 LAM-R的HBV 患者及 10 mg/d ADV 治療效果不理想的患者仍是有效與安全的[3]。

LAM可抑制HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶和病毒聚合酶,有效阻止病毒核酸的合成。LAM療效較好,不良反應(yīng)少,大部分患者對(duì)其耐受性好。但是隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例明顯增高,1年耐藥率即達(dá)20%，5年耐藥率更是高達(dá)70%,其臨床的長(zhǎng)期應(yīng)用逐漸受到限制。選擇臨床耐藥率低的抗病毒藥物勢(shì)在必行。宋閩寧等[4]觀察了阿德福韋酯治療108例慢性乙型肝炎長(zhǎng)達(dá) 3 年的臨床研究與耐藥分析，他們將觀察病例分為 HBeAg 陽(yáng)性及 HBeAg 陰性組。HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率及 HBeAg 轉(zhuǎn)陰及抗-HBe 陽(yáng)轉(zhuǎn)率兩組均于治療 48 周時(shí)達(dá)頂峰。HBVDNA 轉(zhuǎn)陰率在 HBeAg 陽(yáng)性及HBeAg 陰性組分別為 70.6%、77、7%，HBeAg 轉(zhuǎn)陰及抗 HBe 陽(yáng)轉(zhuǎn)率呈逐年上升，144 周時(shí)達(dá) 37.5%/25.0%。ALT 復(fù)常率均在 24 周時(shí)達(dá)頂峰。認(rèn)為阿德福韋治療慢性乙肝，不論HBeAg是否陽(yáng)性都有很好的療效，而其耐藥率不足2%。

對(duì)于抗病毒治療,目前的共識(shí)認(rèn)為對(duì)于耐藥或應(yīng)答不佳的患者聯(lián)合治療優(yōu)于換用單一藥物治療。選擇用于聯(lián)合治療的藥物應(yīng)有更強(qiáng)的抑制病毒復(fù)制的療效,更低的耐藥發(fā)生率,良好的安全性以及適宜的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床研究證實(shí)對(duì)LAM耐藥或應(yīng)答不佳的患者加用ADV是最佳的優(yōu)化治療。

阿德福韋酯在體內(nèi)及體外對(duì)耐 LAM 的 HBV 及野生型HBV 都具有良好的活性。萬(wàn)學(xué)發(fā)等[5]觀察了60例阿德福韋酯單用或聯(lián)合拉米夫定治療耐藥性慢性乙型肝炎(YMDD變異)的臨床療效，他們將拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者60例分A組30例(阿德福韋酯10 mg 1次/d;拉米夫定100 mg 1次/d連續(xù)72周),B組30例(單用阿德福韋酯,方法劑量同A組);動(dòng)態(tài)觀察患者血清HBV DNA、HBeAg/HBeAb和肝功能變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率在12、24、48、72周時(shí)分別為36.7%、43.3%、53.3%、76.7%;B組分別為33.3%、46.7%、63.3%、56.7%,但兩組之間比較在72周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.297,P<0.05);A組HBeA陰轉(zhuǎn)率在72周時(shí)A組明顯高于B組(χ2=1.534,P<0.05);A,B兩組ALT復(fù)常率比較在12周時(shí)A組明顯高于B組(χ2=2.703,P<0.05)。提示阿德福韋酯單用或與拉米夫定聯(lián)合使用,對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者均有良好的治療作用，而其聯(lián)合用藥效果更好。

白浪等觀察了阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療阿德福韋酯應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎的臨床觀察。26例患者在聯(lián)合拉米夫定優(yōu)化治療24周后,無(wú)論是病毒學(xué)應(yīng)答還是血清學(xué)應(yīng)答都獲得顯著的改善,無(wú)一例患者觀察到有耐藥以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生。他們認(rèn)為聯(lián)合拉米夫定是對(duì)阿德福韋酯應(yīng)答不佳慢性乙型肝炎患者安全有效的干預(yù)策略之一[6]。

慢性乙型肝炎的進(jìn)展結(jié)果是導(dǎo)致肝纖維化乃至發(fā)生肝硬化。肝纖維化過(guò)程是在各種損肝因子持續(xù)刺激下激活肝星狀細(xì)胞，大量的細(xì)胞外基質(zhì)合成，沉積在肝內(nèi)引起肝小葉結(jié)構(gòu)改變、假小葉形成的病理過(guò)程。對(duì)慢性乙型肝炎患者給予抗病毒治療是延續(xù)和阻止肝纖維化的關(guān)鍵措施。此外還應(yīng)配合抗纖維化治療。阿德福韋酯不僅具有抗病毒藥物，同時(shí)還具有免疫調(diào)節(jié)作用。龔元英探討阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化指標(biāo)的影響。65 例慢性乙型肝炎患者被隨機(jī)分為阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組和單用阿德福韋酯組，臨床觀察 48 周療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者 48 周后肝纖維指標(biāo)下降幅度明顯高于對(duì)照組，P<0.05；聯(lián)合治療組 48 周時(shí)脾臟厚度恢復(fù)正常，門(mén)靜脈內(nèi)徑明顯縮小，與治療前比較，差異均有顯著性意義，P<0.05；其中 48 周時(shí)聯(lián)合治療組與單藥治療組比較，差異有顯著性意義，P<0.05。說(shuō)明阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化療效優(yōu)于單用阿德福韋酯治療[7]。

唐蘭花等采用[8]Meta分析法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿德福韋酯(ADV)單用及其與苦參素聯(lián)用(ADV+M)治療慢性乙型肝炎的療效與安全性。共納入 24 個(gè) RCT，其中 B 級(jí) 1 個(gè)，C 級(jí) 23 個(gè)，合計(jì) 2 092 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示：治療 6 個(gè)月和12 個(gè)月后，試驗(yàn)組(ADV+M)在主要結(jié)局指標(biāo)(HBeAg 血清轉(zhuǎn)換)[6 個(gè)月：RR=2.05，95%CI(1.53，2.74)；12 個(gè)月：RR=2.13，95%CI(1.74，2.60)]和次要結(jié)局指標(biāo)(HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)、HBeAg 陰轉(zhuǎn)、ALT 復(fù)常、HBV-DNA 變異，完全應(yīng)答、HBsAg 陰轉(zhuǎn))上，均優(yōu)于對(duì)照組(ADV)。證據(jù)表明，對(duì)于慢性乙型肝炎的治療，ADV+M 優(yōu)于 ADF 單用，且在治療6個(gè)月時(shí)便可觀察到明顯差異。

3 ADV 的耐藥性研究

阿德福韋酯變異發(fā)生率較拉米夫定低,但隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)耐藥率不斷升高。ADV 的耐藥是由于HBV 多聚酶突變的產(chǎn)生，rtN236T 和 rtA181V 變異與 ADV 的低水平耐藥有關(guān)。但這些突變不同于 LAM 耐藥突變[rtM204V/I (YMDD) + rtL180 m + rtV173L]。體外研究發(fā)現(xiàn)，rtN236T 和(或) rtA181T 變異可導(dǎo)致 HBV對(duì)ADV耐藥。ADV治療1～5年的變異率分別為0%, 3%, 11%, 18%, 29%。另有研究表明,阿德福韋酯在治療對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥的患者過(guò)程中發(fā)生耐藥的概率大于未接受過(guò)抗病毒治療的患者。在拉米夫定耐藥的57例患者中有15例(18%)出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥,而在未曾抗病毒治療的38例患者中無(wú)1例出現(xiàn)突變。

有學(xué)者研究替比夫定(LDT)耐藥的乙肝患者，換用ADV單藥治療LDT耐藥患者,可快速有效降低血清病毒載量, 48～96周期間未發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯耐藥[9]。

4 ADV的安全性

單次口服阿德福韋酯劑量在60 mg/d內(nèi)較安全,志愿者耐受性良好; TSENG等報(bào)道,經(jīng)過(guò)52周的臨床觀察,提示阿德福韋酯10 mg/d的治療效果及耐受性較好,與安慰藥在不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常種類(lèi)、發(fā)生率、嚴(yán)重程度等方面均相似。其不良事件主要有:ALT升高、流感樣癥狀、皮疹、腹痛、惡心、腹脹、腹瀉等[5]。一人群般應(yīng)用阿德福韋是安全的，但對(duì)于同時(shí)應(yīng)用腎損害藥物和腎功能不全患者,長(zhǎng)期服用ADV,應(yīng)定期檢測(cè)腎功能如血清肌酐,血清磷等。對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率<50 ml/分的患者需調(diào)整用量, (20～49)ml/s、10 mg/隔日,(10～19)ml/s、10 mg/隔兩日,血透患者,血透后10 mg/每周。

宋閩寧等[4]觀察了阿德福韋酯治療108例慢性乙型肝炎長(zhǎng)達(dá)3 年臨床研究與耐藥分析，僅1例不良事件：1例75 歲男性，HBeAg 陰性肝硬化患者，治療 3 年后肌酐一度上升超正常值 7%。未處理，后自動(dòng)下降維持于正常值上限。其余107例未發(fā)現(xiàn)異常。

阿德福韋酯自從美國(guó)上市以來(lái),對(duì)其藥物作用機(jī)制、臨床療效、安全性、耐藥性等多方面作了研究,發(fā)現(xiàn)它有較強(qiáng)的抗病毒作用，并且對(duì)HBeAg陽(yáng)性、陰性、包括拉米夫定耐藥株的慢性乙型肝炎患者的療效顯著,且耐藥突變率較低。費(fèi)用也比其他抗病毒藥物較低。臨床使用的安全性、值得推廣應(yīng)用。

[1] Peng CY, Chien RN, Liaw YF.Hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis: benefits of antiviral therapy.J Hepatol, 2012,57(2):442-450.

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[4] 宋閩寧，張麗，黃文琪，等. 阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎 3 年臨床觀察與耐藥分析.臨床肝膽病雜志, 2010, 26(1)：21-24.

[5] 萬(wàn)學(xué)發(fā),萬(wàn)秭新,張黎明,等.阿德福韋酯單用或聯(lián)合拉米夫定治療耐藥性慢性乙型肝炎.中華醫(yī)院感染性雜志，2010,20(6)：860-862.

[6] 白浪,楊文斌,劉麗,等.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療阿德福韋酯應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎的臨床觀察. 華西醫(yī)學(xué),2011,26(9):1281-1283.

[7] 龔元英. 阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床觀察. 實(shí)用肝臟病雜志,2010,13 (2)：126-128.

[8] 唐蘭花,趙樹(shù)山,陳立章,等. 阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià). 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 11(3): 300-307.

[9] Ikeda F, Baba N, Takaguchi K, et al.Hepatitis B e antigen predicts delayed reduction of HBV DNA without viral breakthrough with adefovir dipivoxil and lamivudine: a 5-year study of patients with hepatitis B with lamivudine resistance.J Med Virol, 2012,84(10):1562-1570.

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