生物技術專業發展趨勢及設想

孟和寶力高

在當今世界現代生物技術已被視為一種高新技術，特別是進入21世紀后，生物技術與信息技術更成為領先技術，有人因此把21世紀稱為“生命科學的世紀”。軍隊科研機構是全軍科學技術研究的主力軍，在國家和軍隊的科技事業中發揮著重要作用。尤其是生物醫藥類科技成果，在保障部隊戰斗力和維護人民生命健康中發揮著重要的作用。現結合文獻，對生物技術專業的發展趨勢概述如下。

1 國內外生物技術專業發展現狀和趨勢

現代生物技術是以重組DNA技術和細胞融合技術為基礎，利用生物體(或者生物組織、細胞及其組分)的特性和功能，設計構建具有預期性狀的新物種或新品系，以及與工程原理相結合進行加工生產，為社會提供商品和服務的一個綜合性技術體系。其內容包括基因工程、細胞工程、酶工程、發酵工程和蛋白質工程。現代生物技術的誕生以20世紀70年代初DNA重組技術和淋巴細胞雜交瘤技術的發明和應用為標志，迄今已走過了40年的發展歷程。實踐證明在解決人類面臨的糧食、健康、環境和能源等重大問題方面開辟了無限廣闊的前景，受到了各國政府和企業界的廣泛關注。

1.1 基因治療 基因治療是利用分子生物學方法將目的基因導入患者體內，使之表達目的基因產物，從而使疾病得到治療，是現代醫學和分子生物學相結合而誕生的新技術。基因治療作為疾病治療的新手段，已有一些成功的應用。

1.1.1 急性淋巴細胞白血病的基因治療:CAMPATH-1H是一種作用靶點為CD52的人源化的IgG1K型的單抗，主要是通過抗體依賴的細胞毒作用及補體固定作用導致細胞溶解，而達到定向殺傷表達CD52的細胞作用。其對常規治療產生耐受的T幼淋巴細胞白血病的總有效率達76%，完全緩解的患者達60%，對移植物抗宿主反應(GVHD)也有較好的治療效果［1］。

1.1.2 基因治療在口腔再生醫學中的應用:Park等［2］進行的體外實驗結果顯示，腺病毒組的轉染效率是脂質體組的2倍。Zhao等［3］用腺病毒介導的BMP-2轉染骨髓基質細胞，結合磷酸三鈣支架材料可以修復下頜骨的缺損，獲得礦化密度較高的新生骨。Jiang等［4］將腺病毒介導的bFGF基因修飾的骨髓基質干細胞移植入兔下頜骨牽張成骨區域，可以有效地促進更多的新骨形成。Edward等［5］將逆轉錄病毒介導的Shh修飾的3種細胞(牙齦纖維細胞、間充質干細胞、脂肪來源細胞)復合I型膠原植入兔的顱骨缺損處，6周后骨組織缺損區域幾乎完全修復，且沒有任何不良反應。

1.1.3 冠心病的基因治療:VEGF是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，能夠刺激血管內皮細胞的有絲分裂和血管的發生，提高單層內皮的通透性，在體內誘導血管新生。VEGF基因治療是20世紀90年代以來研究最有進展的治療方法，在動物體內和人體內進行了一系列的研究和應用，表明其具有增加血管通透性、促進血管生成、擴張冠狀動脈、降低心輸出量和每搏輸出量等作用［6-7］，目前已經明確其可應用于治療冠心病，將來可能廣泛應用于臨床。

1.2 干細胞、細胞治療技術

1.2.1 干細胞治療技術:干細胞是指動物在發育過程中體內所保留的部分未分化的細胞。根據其分化潛能分為3類:1類是全能干細胞，它具有形成完整個體的分化潛能。第2類是多能干細胞，它具有分化出多種細胞組織的潛能，但卻失去了發育成完整個體的能力。第3類稱為專能干細胞，只能向一種類型或密切相關的兩種類型的細胞分化。鑒于干細胞在未來的巨大應用前景，世界各國，尤其是發達國家都開展了相關探索研究，并取得了一些成就。我國研究人員利用間充質干細胞治療慢性重癥乙肝，獲得滿意療效［8］。利用神經干細胞移植治療神經退行性疾病［9］、缺血性腦損傷疾病［10］、腦創傷［11］、遺傳代謝性疾病［12］均已取得重要實驗成果，表明神經干細胞對中樞神經系統的多種疾病都有潛在治療價值。造血干細胞移植治療糖尿病足、股骨頭壞死、肝硬化等疾病均獲得了較好的效果。

1.2.2 細胞治療技術:細胞治療是細胞研究轉化應用于臨床的典型案例，是人自體、同種異體或異種的功能細胞經體外操作后回輸或植入人體的治療方法，既可作為一種獨立的療法，也可與常規手術、化療等聯合應用。作為再生醫學的一個重要組成部分，細胞治療在遺傳病、癌癥、組織損傷、糖尿病等的治療中展示出越來越高的應用價值，特別是在嚴重肝臟疾病的治療方面，已經取得了一定的進展和突破，促進和加快了相關研究向更高水平邁進［13-14］。我國細胞治療技術起步早、起點高，有前期研究經驗，正處于快速發展時期。國內臨床上開展了自體DC、DC-CIK細胞移植治療糖尿病、肝硬化、帕金森病、腎衰竭、腫瘤疾病，均獲得了較好的治療效果。

1.3 酶工程 酶工程是將酶或者微生物細胞、動植物細胞、細胞器等在一定的生物反應裝置中，利用酶所具有的生物催化功能，借助工程手段將相應的原料轉化成有用物質并應用于社會生活的一門科學技術，其應用主要集中于食品工業、輕工業以及醫藥工業。近幾十年來，隨著酶工程技術的不斷突破，其應用越來越廣泛。酶除了用作常規治療外，還可作為醫學工程的某些組成部分而發揮醫療作用。如在體外循環裝置中，利用酶清除血液廢物、防止血栓形成，應用體內酶控藥物釋放系統模仿生物器官或腺體的自動調節功能，緩慢、恒定地釋放藥物，使之在體內的水平保持穩定。另外，酶作為臨床體外檢測試劑，可以快速、靈敏、準確地測定體內某些代謝產物，也是酶在醫療領域一個重要的應用。我國學者利用酶工程技術提取中藥有效成分，能顯著提高提取率［15］。

1.4 蛋白質工程 蛋白質工程是以蛋白質的結構及其功能為基礎，通過基因修飾和基因合成對現存蛋白質加以改造，組建成新型蛋白質的現代生物技術。這種新型蛋白質必須更符合人類的需要。因此，有學者稱，蛋白質工程是第2代基因工程。其基本實施目標是運用基因工程的DNA重組技術，將克隆后的基因編碼加以改造，或者人工組裝成新的基因，再將上述基因通過載體引入挑選的宿主系統內進行表達，從而產生符合人類設計需要的“突變型”蛋白質分子。這種蛋白質分子只有表達了人類需要的性狀，才算是實現了蛋白質工程的目標。

許多蛋白質工程的目標是設法提高蛋白質的穩定性。在酶反應器中可延長酶的半衰期或增強其熱穩定性，也可以延長治療用蛋白質的貯存壽命或增強重要氨基酸抗氧化失活的能力。在這個領域已取得了一些重要研究成果。用蛋白質工程來改造特殊蛋白質為制造特效抗癌藥物開辟了新途徑。如人的β-干擾素和白介素-2是兩種具有抗癌作用的蛋白質。但在它們的分子結構中，有一個不成對的基因，是游離的，因而很不穩定，會使蛋白質失去活性。通過蛋白質工程修飾這種不穩定的結構就可以提高這兩種抗癌物質的生物活性。美國的Cetus公司已成功將此用于臨床試驗并取得了良好的效果。具有抗癌作用的蛋白質工程產品免疫球蛋白是一種高效抗癌藥物，具有對準目標殺死特定癌細胞而不傷害正常細胞的特效，被稱為征服癌癥的“生物導彈”。澳大利亞醫學科學研究所發現了激發基因開始或停止產生癌細胞的蛋白質，其在癌細胞生長過程中對癌基因起著開通或關閉的作用。這個發現對于通過蛋白質工程研制鑒別與控制多種類型的血液癌、固體癌的蛋白質有重要的作用，并為診治癌癥提供了新的方法。目前，應用蛋白質工程研究開發抗癌及抗艾滋病等重大疑難病癥的治療等方面均取得了重大進展。

1.5 抗體工程 自從1984年第一個基因工程抗體人－鼠嵌合抗體誕生以來，新型基因工程抗體不斷出現。用于構建基因工程抗體的抗體基因最初來源于雜交瘤細胞，必須經過動物免疫、細胞融合及克隆篩選這樣一個長期、復雜的工藝流程，且不能制備針對稀有抗原的抗體和人源性抗體，無法改善抗體的親和力，這些缺點限制了它的應用。組合化學方法應用到抗體工程領域的抗體庫技術使人們找到了解決這些問題的辦法。采用噬菌體抗體庫技術篩選抗體不必進行動物免疫，易于制備稀有抗原的抗體、篩選全人源性抗體和高親和力抗體。噬菌體抗體庫技術是生命科學研究的突破性進展之一，同時也將抗體工程的研究推向了高潮。近年來，用合成的、天然的及免疫的噬菌體抗體庫經完整細胞篩選(包括細胞懸液、貼壁單層細胞)獲得了多種針對細胞表面腫瘤相關抗原的ScFv抗體，為腫瘤的診斷及治療展開了光明前景［16-17］。

1.6 生物技術藥物 生物技術藥物因其療效好、不良反應小、應用廣泛而備受關注，成為新藥研究開發的新寵，也是最活躍和發展最迅速的領域。從1982年美國Lilly公司第一個基因工程產品人胰島素上市至今，已有140多種生物技術藥物上市，而且尚有500多種生物技術藥物處于臨床試驗或申報階段。據全球權威醫藥市場咨詢調研公司IMS最新的統計表明，2004年基因重組生物技術藥物的年銷售額已經突破400億美元。就在傳統制藥業的增長速度減緩之時，生物技術制藥卻在加速發展，全球生物技術藥物銷售額增長率連續6年保持在15%～33%，生物技術制藥已成為制藥業乃至整個國民經濟增長的一個新亮點。

2 軍隊生物技術領域新成就

我軍在國內較早地開展了基因工程疫苗和基因工程藥物研究，已完成包括乙肝、丙肝系列診斷試劑、IL-2、EPO、EGF、霍亂疫苗等多種疫苗和藥物的研究，先后獲得了10個生物制品新藥證書，自主研發的抗瘧特效藥“復方蒿甲醚”被世界衛生組織列為瘧疾治療的首選藥物［18］。在所獲的新藥證書中，乙肝、丙肝系列診斷試劑、IL-2、EPO、霍亂疫苗等多個基因工程產品的生產已產業化，取得了較好的經濟效益和社會效益。

3 軍隊生物技術專業發展思考

3.1 樹立正確的科技成果轉化意識 要抓好科技成果轉化，首先要充分認識到科研成果轉化的重要意義。尤其是隨著科研單位體制改革以及新形勢的發展，必須要對現有的形勢做出判斷。科研單位要生存，必須要有開發研究，必須要加強科技成果轉化。科技人員則要強化科研以戰場和市場為導向的觀念，在科研選題方面要圍繞戰場和市場的需求，及時開發生物醫藥的新產品，促進科研成果轉化，解決社會和部隊的實際問題。

3.2 重視并加強中試研究和中試基地建設 中試是生物醫藥新藥研制的重要環節，是確定新藥工業化生產工藝的過程。作為制定藥品規模化生產工藝和產品標準的過程之一的中試研究，是保證生物醫藥質量穩定的重要步驟。只有在取得了可靠的中試結果以后，新的產品才能批量生產，才能吸引企業的注意，獲取其支持，加大轉化率。長期以來，由于種種原因，軍隊科研機構生物醫藥產品的中試條件建設未能引起足夠的重視，許多成果無法投入中試和推廣應用，以至于在成果轉化開發中半途而廢，極大地阻礙了高科技成果的轉化。最近幾年來，軍隊相關部門對此已開始重視，投資建立相關的中試生產基地，使科研和產業密切結合。

3.3 重視并加強科技成果轉化隊伍的建設 科研發展需要優秀的人才，科技成果的轉化也需要一個強有力的管理部門和一支精干的隊伍。為此，科研單位應盡快建立專門的科技成果轉化中心，培養一支精通政策法規、熟悉生物醫藥領域、了解部隊和地方需求、具備良好組織攻關能力的隊伍，提供市場需求信息，為科研人員爭取項目和參與技術研發，在項目選題和管理中，做好應用前景調查分析，掌握市場動向，適應市場需求，加強課題的全面論證，確保科研成果的水平和質量。要整合各方面的力量，以技術創新為立足點，研制出能滿足社會需要和戰爭需求并擁有自主知識產權的新型藥物和生物制品;同時提供單位成熟的技術信息，融合社會資本，為成果轉化提供全方位服務。

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