吉西他濱聯合卡培他濱治療轉移性三陰乳腺癌32例臨床觀察

趙增虎，劉俊堂，丁瑞亮，王小燕

三陰乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均無表達的乳腺癌［1］，侵襲性強，預后差，易復發和轉移，一線輔助化療常用蒽環類聯合紫杉類藥物，對于復發及轉移性TNBC治療需更換化療方案。筆者所在科室2006年3月—2011年10月對32例轉移性TNBC采用吉西他濱聯合卡培他濱方案化療，近期效果滿意，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組32例，均為女性，年齡31～61歲;平圴43．7歲。單一器官轉移29例，其中肺轉移10例，淋巴結轉移6例，皮膚轉移5例，肝轉移及骨轉移各4例;2個器官以上轉移3例，其中肺+淋巴結轉移1例，皮膚+肺轉移1例，肺+淋巴結+骨轉移1例。均行乳腺癌改良根治術，術后病理診斷均為浸潤性導管癌，術后輔助化療均采用紫杉類+蒽環類方案。術后8．5～26.0個月發生轉移。本次因發現轉移灶入院，體力狀況(KPS)評分≥70分，預計生存期＞3個月，無化療禁忌證，至少有1個可評價病灶。

1.2 治療方案 吉西他濱(湖北一半天制藥有限公司，批號:20051203)1 g/m2靜脈滴注，d 1、8;卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，批號:LB0513)1250 mg/m2口服、2/d，d 1～14。3周為1個周期，化療前常規應用地塞米松、昂丹司瓊止吐，化療2個周期后初步評價療效，如腫瘤進展即更換方案，有效者繼續至少再應用2個周期，4個周期后評價療效及毒性反應。

1.3 療效評價標準 按WHO實體瘤療效評價標準來評價療效，分為完全緩解(complete remission，CR)、部 分 緩解 (partial remission，PR)、穩 定(stable disease，SD)和 進 展 (progressdisease，PD)［2］。骨轉移灶療效評價標準:CR:經X線或CT證實全部病灶消失，維持8周以上;PR:溶骨性病灶明顯縮小或有鈣鹽沉著，維持8周以上;SD:治療開始8周內未出現效果;PD:治療開始8周內病灶增大或出現新病灶。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.4 臨床獲益率(clinical benefit response，CBR)CBR指與腫瘤相關的癥狀，包括疼痛、體力狀況和體重等治療后得到改善［3］。疼痛陽性:疼痛強度降低50%，止痛藥劑量減少50%;穩定:疼痛程度及止痛劑用量無變化;疼痛陰性:止痛劑用量增加。KPS評分陽性:較化療前提高20分以上;穩定:較化療前無明顯變化;陰性:較化療前降低20分以上。以上任何一項陽性超過4周，其他指標沒有持續惡化即為臨床獲益，若主要評估指標即疼痛和KPS評分處于穩定狀態，測體重增加超過7%持續8周也為臨床獲益。

1.5 毒性反應評價標準 按WHO抗癌藥急性毒性反應分級標準評價，分為0～Ⅳ級［2］。

2 結果

2.1 療效 本組CR 1例，PR 13例，SD 12例，PD 6例，總有效率為43．8%。

2.2 CBR 32例轉移性TNBC患者主要痛苦為轉移病灶產生的相關癥狀，治療后20例臨床癥狀有明顯緩解，CBR為62．5%。

2.3 毒性反應 主要毒性反應:骨髓抑制Ⅰ級17例，Ⅱ級8例，Ⅲ級3例，Ⅳ級1例;手足綜合征Ⅰ級8例，Ⅱ級2例，Ⅲ級1例。次要毒性反應:腹瀉Ⅰ級3例;惡心、嘔吐Ⅰ級2例，Ⅱ級2例;口腔炎Ⅰ級2例;發熱Ⅰ級2例;脫發Ⅰ級5例，Ⅱ級3例。

3 討論

TNBC占乳腺癌的11．2%～16．3%，發病人群多為40歲以下絕經前女性，確診時腫塊較大，臨床分期高，病理類型多為浸潤性導管癌，腫瘤高表達CK5/6、基底細胞角蛋白、P鈣黏蛋白、Her和P53，同時較少表達雄激素受體、E鈣黏蛋白及細胞周期蛋白D，其生物學特征為高組織學分級，腫瘤侵襲性強，切緣易受侵，發生遠處轉移率為38．1%，以肺轉移居首位，占13．4%，5年無病生存率及總生存率分別為73．7% 和 88．5%［4］，多數伴乳腺癌易感基因(breast cancer gene 1，BRCA1)突變。Rekha 等［5］報道TNBC的 BRCA1突變率為70．1%。現已明確BRCA1基因及蛋白產物參與執行多種生理過程，尤其在同源重組修復雙鏈DNA損傷過程中起著重要作用，以確保基因的穩定性，同時還作為多功能蛋白在多種信號轉導通路中發揮抑制腫瘤作用，BRCA1缺失或突變必然導致細胞基因組的不穩定和腫瘤的易感性，易誘發惡性腫瘤。Rugo等報道［6］BRCA1相關性乳腺癌對蒽環類為基礎的化療藥較敏感。由于TNBC不宜行內分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療，細胞毒藥物治療為術后重要的輔助治療手段之一，一線常以紫杉類聯合蒽環類方案化療，對轉移性TNBC治療需更換方案。

吉西他濱是新型抗代謝類藥物，為阿糖胞苷類似物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要殺傷處于S期(DNA合成期)的細胞，同時也阻斷細胞增殖過程中由G1期向S期過渡的進程，可與DNA末端相結合，有獨特的自增強作用，對多種實體腫瘤具有獨特的抗腫瘤活性，其在細胞內濃度高、維持時間長，與蒽環類及紫杉類藥物無交叉耐藥。文獻報道，吉西他濱單藥治療晚期乳腺癌(包括對蒽環類耐藥的晚期乳腺癌)有效率為18%～37%［7］。

卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶(5-Fu)類藥物，在胃腸道中以原藥的形式快速吸收，在肝臟和腫瘤組織內被代謝為具有抗腫瘤活性的5-Fu。胸腺嘧啶磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)是卡培他濱最后一步活化過程中的關鍵酶，TP在腫瘤組織中濃度較高，乳腺癌組織中表達80．9%［8］，因此卡培他濱可在乳腺癌組織中轉化成更多的5-Fu，起到較高的殺傷腫瘤作用，而正常組織中較少，從而避免對正常組織的損傷，起到了選擇性細胞毒作用。該藥每日2次口服，能有效模擬5-Fu持續靜脈給藥的作用強度，提高抗腫瘤效果，并減少靜脈給藥，最大限度避免靜脈炎的發生。Miwa等［9］報道卡培他濱單藥治療蒽環類耐藥晚期乳腺癌有效率為20．0%～26．0%。吳立新等［4］采用二線方案吉西他濱聯合順鉑治療晚期TNBC總有效率為43．3%，中位疾病進展時間(TTP)5．5個月，毒性反應為骨髓抑制及胃腸道反應，Ⅲ、Ⅳ級毒性反應分別高達42．4%及53．5%。本研究采用吉西他濱聯合卡培他濱治療轉移性 TNBC，有效率為 43．8%，臨床獲益率為62.5%，毒性反應較輕。因此筆者認為，吉西他濱聯合卡培他濱治療轉移性三陰乳腺癌近期效果滿意，毒性反應低，可作為二線化療方案。

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