中藥致肝損害報道病例分析

焦 琳

中藥及其制劑引起肝損害受到臨床的高度重視，盡管大多數肝損害患者的治療效果明顯，預后良好，但也有個別病例出現嚴重的肝損害，危及生命。本文對相關的病例報道進行匯總分析如下。

1 臨床資料

1.1 病例來源 通過中國知網、維普資訊－中文科技期刊數據庫檢索，以“肝損害”為關鍵詞，收集2002—2012年部分雜志上發表的中藥引起藥物性肝損害的病例報道50篇，涉及58例，其中男28例，女30例;年齡17～81歲，平均46歲。

1.2 中藥劑型 患者應用的藥物劑型較多且較分散，包括單味和多味藥，膠囊、片劑、丸劑、顆粒、丹劑、沖劑、口服液、注射液等制劑，其中較多的制劑為膠囊和片劑。

1.3 伴隨損害 58例中單純肝損害47例，肝損害合并腎損害8例，肝損害合并皮疹、皮炎等皮膚損害3例。

1.4 臨床表現 有記錄的56例中，用藥后到出現肝損害癥狀的天數最短1 d，最長2年，＜30 d 33例(58．9%)，＞30 d 23 例(41．1%)。以上腹部不適、惡心、嘔吐、食欲缺乏等消化道癥狀為主，約50%的患者出現尿黃、皮膚鞏膜黃染。

1.5 實驗室檢查 患者丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)均有不同程度的升高。在受檢的55例中，ALT升高2倍或4倍以上者分別為30例(54．5%)和24 例(43．6%)。

1.6 治療與預后 有治療記錄的38例，采取停藥、保肝、降酶、退黃等治療。除1例肝移植外，恢復時間最短 7 d，最長 547 d，＜1個月者 24例(63.16%)，＞1個月者14例(36．84%)。

2 討論

2.1 重視中藥所致肝損害 有資料顯示，中藥所致肝損害占所有藥物性肝損害的4．8%～32．6%［1］。全世界已發現350多種植物含有肝毒性生物堿。因此，患者在服用中藥期間出現原因不明的消化道癥狀時，應及時檢查肝功能，警惕中藥所致肝損害。

2.2 藥物處方分析 應用單味藥物發生的肝損害，可以明確其藥物品種，但對于中成藥或湯劑等含有多味藥物組合的復方制劑很難判斷致病藥源［2］。有報道，引起肝損害的單味中藥有63種，如雷公藤、黃藥子、蒼耳子、鴉膽子、五倍子、川楝子、千里光、何首烏、姜半夏、虎杖、天花粉、烏頭、蒼術、蜈蚣、蟾賒、穿山甲、雄黃等;中成藥有34種，如血毒丸、壯骨伸筋膠囊、消銀片、增生平、雙黃連口服液、寧紅減肥茶、復方丹參注射液等［3］。應用單味藥或方劑時，應警惕肝損害的發生。

2.3 服藥時間與肝損害 肝損害與服藥時間無明確關系。1例在服復方雪蓮膠囊1 d后，首先出現尿黃，繼而惡心、嘔吐、皮膚黃染，發展為急性重癥肝損害，進行肝移植治療［4］。而另1例服用金剛藤糖漿近2年才出現全身乏力、惡心等肝損害癥狀［5］。但是，本文58．9%的肝損害發生在服藥30 d以內，服藥超過30 d發生肝損害者占41．1%。

2.4 藥物的毒性反應 中藥所致肝損害以中毒性肝損害為主，其機制與生物堿和毒性植物蛋白等引起的脂質過氧化、線粒體損傷有關，也可能與組織DNA(RNA)酶和蛋白質結合引起細胞壞死和凋亡有關。三九胃泰顆粒是常用的一種中成藥，但其有潛在的肝毒性［6］。川烏和草烏，其生品為國家規定的毒性中藥管理品種，肝功能障礙者慎用。部分烏頭堿由肝臟代謝，可對其產生毒性。含鉗蝎毒，是一種毒性蛋白，毒性較大。馬錢子有致肝損害的直接作用。黃藥子含薯芋皂苷，薯芋皂毒苷，黃獨素，黃獨萜A、B、C等毒性成分，可致肝細胞脂肪變性和嗜酸性變，重者發生小灶性壞死和片狀壞死，臨床癥狀嚴重程度與服用黃藥子的劑量、療程呈正相關［7］。朱砂含汞量為85．4%，汞在體內與蛋白質結合，排泄緩慢，半衰期長達70 d，因此，長期、超量給藥極易引起汞在體內蓄積而致肝、腎同時損害［8］。特效鼻敏感丸內的千里光所含生物堿具有典型的肝臟毒性，能使肝細胞的RNA聚合酶活性下降，RNA和DNA的合成能力降低，導致肝損害，急性期大量肝小葉中央區壞死，后期肝纖維化形成，導致肝硬化［9］。另一味中藥蒼耳子所含的毒性蛋白可引起肝大、黃疸，還可產生大量自由基，破壞肝內多種酶的活性，從而導致肝臟發生脂質過氧化，表現出肝毒性。生何首烏所含的結合型蒽醌衍生物是致肝損害的主要成分［10］，而制何首烏盡管毒性較小，也可引起肝損害［11］。

2.5 年齡、藥物劑量和用藥時間 長期應用對肝細胞有損害的藥物，患者年齡不同，其發病率有明顯差別:25～34歲者肝損害的發病率為0．44%，而50歲以上則升至2．1%［12］。所以，老年人應盡可能避免長時間用藥。老年人常合并多種疾病，聯合使用多種藥物，增加了藥物間的相互作用，增加了肝損害的發生率［13］。張曉剛與呂志平［14］報道，超推薦劑量3～5倍、連續服用匯仁腎寶口服液1個月致肝功能損害。因此，建議患者按說明書服用中藥，以保證用藥安全。張艷華與凌士華［5］報道1例中年女性患者長期間斷服用金剛藤糖漿，出現肝損害，可能系藥物在體內蓄積所致。

2.6 制劑內有違禁物品 中藥內加入違禁藥物可導致肝損害，例如茶素膠囊無毒性作用，但其內添加了對人體有害的違禁藥物及食品添加劑，增加了藥物的毒性作用［15］。

2.7 藥物相互作用 同時服用2種藥物發生肝損害，可能是其中1種導致，或與2種藥物相互作用有關。陳虹麗與霍敏英［16］報道，患者同時服用回生第一丹和腎骨膠囊1個月，出現肝功能異常，停藥1個月，恢復正常。為了查找原因，囑患者實驗性分別服用上述兩種藥物各2 d后，均無反應，但兩藥同時服用1 d后，再次出現同樣癥狀，證明該例肝功能異常可能是兩藥相互作用所致。

2.8 特異體質 中藥引起肝損害，剔除藥物的肝毒性反應，其發病機制與患者個體對某些中藥的過敏反應有關。特別是部分中藥經多種動物模型實驗性研究，證實對肝臟有防護作用，但個別患者在應用時發生了肝損害，可能與個人體質或遺傳性肝臟代謝酶缺陷有關［17］。因此，服用中藥制劑過程中適時進行肝功能檢測，對及時發現藥物性肝損害進而及時停藥、及時治療顯得尤為重要。

2.9 藥物沉淀 趙和云［18］報道雙黃連注射液和氧氟沙星注射液兩種藥物混合后，可產生沉淀，應用該混合液靜脈滴注，引起了嚴重的肝損害。因此，臨床應盡量避免兩種藥物混合后進行靜脈滴注。

2.10 重激發現象 霍敏英與凌世華［19］報道，1例自購首烏片和養血生發膠囊，連續服用2個月出現乏力、食欲缺乏、尿黃，停藥并進行保肝治療好轉出院，間隔1個月再次服用這2種藥物半個月，再次出現肝炎癥狀。1例服用苦參素治療3 d，出現消化道癥狀、皮膚鞏膜黃染等肝損害表現，停藥2周，癥狀消失，再次給藥當天癥狀再現［20］。另1例服用跌打生骨顆粒2個月，ALT升高，停藥半個月未治療，ALT恢復正常。再次服用該藥10余天，查 ALT 1008 U/L，總膽紅素(TBIL)633 μmol/L，并出現乏力、全身皮膚黏膜重度黃染等重度肝損害表現［21］。

2.11 毒性反應誤認為是治療效果 1例46歲男性患者服用含有黃藥子的中藥方劑，用藥期間出現食欲缺乏、惡心等臨床表現，患者誤認為治療有效，繼續服藥，致使癥狀逐漸加重，出現畏寒、嗜睡、乏力、皮膚鞏膜黃染、肝大等中毒性肝炎表現［22］。因此，中藥治療時醫生應向患者詳細交代，尤其要告知發生肝損害的可能性及相關表現，防止患者將毒性反應誤認為是治療效果，使病情加重，延誤治療。

2.12 警惕重癥肝損害的發生 中藥治療期間，如果患者黃疸呈進行性加重，轉氨酶迅速下降，出現膽酶分離現象，同時出現腹水，是急性重癥肝損害、肝功能急速衰竭的表現，應高度重視，給予人工肝治療，如治療效果不佳，應積極進行肝移植，挽救患者生命［4］。

總之，由于中藥的品種較多，對藥物的藥理學、毒理學等方面的研究較少，特別是臨床對于中藥的安全性存在認知誤區，自選性、超劑量、長時間應用等不合理用藥行為導致中藥的直接毒性反應、藥物在體內積蓄以及個體體質的不同等因素，均成為中藥致肝損害的主要原因。因此，應用中藥的患者要在中醫師指導下，辨證論治，合理用藥。在用藥過程中監測肝功能，對于藥物性肝損害做到早發現、早診斷、早停藥、早治療，確保中藥治療的安全性。

［1］ 夏琳，周新民，吳開春．中藥所致的肝損害［J］．臨床內科雜志，2012，29(2):82-84．

［2］ 焦琳．凋瘤丸致藥物性肝損害［J］．藥物不良反應雜志，2010，12(4):296-297．

［3］ 施文杰，孫志廣．中藥所致肝損害概述［J］．中華實用中西醫雜志，2006，9(18):2197-2198．

［4］ 馮琳，蔣宇利，李軍，等．復方雪蓮膠囊致急性重癥肝損害［J］．藥物不良反應雜志，2005，7(3):211-212．

［5］ 張艷華，凌士華．金剛藤糖漿長期應用引起肝損害［J］．藥物不良反應雜志，2008，10(3):219．

［6］ 羅曉，程晟．三九胃泰致肝損害［J］．藥物不良反應雜志，2010，12(3):223-224．

［7］ 李琪．兆譽隆抑亢丸致黃疸性肝炎［J］．藥物不良反應雜志，2006，8(3):216，168．

［8］ 張鳴，錢露，王育良，等．補腎益腦膠囊致肝損害［J］．藥物不良反應雜志，2009，11(6):2，448-449．

［9］ 饒日春．中成藥“特效鼻敏感丸”致嚴重肝損害1例［J］．中西醫結合肝病雜志，2010，20(6):370．

［10］ 陳盛鵬，譚復明，楊艷艷．生何首烏致急性肝損害1例［J］．白求恩軍醫學院學報，2012，10(1):79．

［11］ 曹明雪，劉淼，吳榮榮，等．制何首烏致肝損害1例［J］．中國藥物警戒，2011，8(8):510．

［12］ 熊枝繁，丁巍．老年人藥物性肝損害［J］．醫學新知雜志，2011，21(6):397-400．

［13］ 祝玲，王健兒．86例老年人藥物性肝損害的病因和臨床特點［J］．國際醫藥衛生導報，2011，17(21):2708-2710．

［14］ 張曉剛，呂志平．匯仁腎寶口服液致急性肝炎［J］．藥物不良反應雜志，2005，7(3):213．

［15］ 段雪飛．茶素膠囊致肝損害4例［J］．藥物不良反應雜志，2003，5(6):403-405．

［16］ 陳虹麗，霍敏英．回生第一丹和腎骨膠囊引起肝功能異常［J］．藥物不良反應雜志，2003，5(1):32．

［17］ 李璐，李獻英，陳偉富．復方當歸注射液致肝損害1例［J］．實用醫學雜志，2012，28(1):63．

［18］ 趙和云．雙黃連與氧氟沙星注射液混合靜滴致肝損害［J］．藥物不良反應雜志，2004，6(3):198-199．

［19］ 霍敏英，凌世華．首烏片、養血生發膠囊同服引起肝炎［J］．藥物不良反應雜志，2004，6(5):335-336．

［20］ 高作文，張瑞祺，繆曉輝，等．苦參素注射液致慢性乙肝患者肝功能損害加重2例［J］．藥物不良反應雜志，2002，4(2):120-121．

［21］ 劉晨云，柳月紅，滿輝，等．跌打生骨顆粒致肝損害［J］．藥物不良反應雜志，2008，10(2):149．

［22］ 劉繼榮．黃藥子引起中毒性肝炎2例［J］．藥物不良反應雜志，2002，4(2):129-130．