納米材料/技術在介入治療中的應用現狀和前景

歐陽雪暉，歐陽墉，張學軍

納米材料和納米技術是21世紀科技產業革命的重要內容之一，具有廣闊的前景，已被廣泛應用于工業領域；其在醫學領域的應用曾作過介紹［1］。近來又通過有關文獻復習后，對納米材料/技術在介入治療中的應用和前景，作一較詳細的綜合性闡述，旨在促進介入治療新技術的臨床應用和相關新器材/設備的開發。

1 新型管腔內支架研發中納米材料/技術的應用納米材料由于其具有的納米效應，而使其在化

學活性和催化性、力學、熱學、磁學、光學和電學等方面呈現出與同質塊體材料明顯不同的特性，例如在力學上呈現為材料強度和硬度增大的同時并具有超塑性和超延展性。另外，被稱之為“納米之王”的碳納米管（CNTs）、金屬或金屬氧化物納米粒（nanoparticles，NPs）等，與高分子聚合物制備成的納米復合材料，也可發生改性，獲得所需求的物化性能，為新型管腔內支架的研發開辟了一條新途徑［1］。楚建軍等［2］于2004年曾將載有納米材料交聯的188Re（錸）覆膜金屬支架置入家豬食管并作了初步實驗，認為放射性納米材料支架是較安全有效的支架構型，可以對靶組織進行持續低劑量的放射治療。繼而，吳勝偉等［3］和董生等［4-5］于2005—2011年在32P（磷）聚氨酯（PU）覆膜金屬支架的基礎上，加入適量的CNTs對PU進行改性，制備成CNTs-PU復合膜放射性食管金屬支架，不僅提高了拉伸強度，而且生物相容性好，置入兔食管14 d觀察到支架通暢，黏膜及其下各層組織正常。此外，作者還對載有125I的CNTs-PU復合膜金屬支架的制備技術和動物實驗作了初步研究。2012年熊筱偉等［6］應用納米材料/技術，對用于FirebirdⅡ型藥物洗脫支架（DES）的生物降解性聚合物——苯乙烯-異丁烯-苯乙烯共聚物（poly styrene-b-isobutylene-b-styrene，SIBS）進行改性后，制備成新型SIBS雷帕霉素DES，植入家豬冠狀動脈后1周和4周取材電鏡觀察到其內皮細胞覆蓋率與裸支架相似（優于FirebirdⅡ型支架），術后26周取材光鏡觀察到其抑制內膜增生效果不遜于FirebirdⅡ型DES。同年，趙鋼等［7］采用納米材料/技術成功地研發出新型DES——載有匹伐他汀的聚乳酸-羥基乙酸共聚體（PLGA）NPs涂層DES，以匹伐他汀取代了使用10余年的抗增生藥物雷帕霉素和紫杉醇，經植入家豬冠狀動脈后1～6周取材與對照組比較結果證實：此新型DES不僅具有與傳統雷帕霉素DES相同的抑制內膜增生作用，而且還有輕度的促內皮化作用。上述2種應用納米材料/技術研發出的新型DES，由于在抑制內膜增生的同時不延遲（甚而可促進）再內皮化過程，從而可降低傳統雷帕霉素或紫杉醇DES并發血栓形成，尤其是晚期支架內血栓形成（LST）的風險。此外，還有人研發出載有抗腫瘤藥物的PLGA NPs涂層DES，可用于食管癌的治療［8］。目前，雖然上述應用納米材料/技術研發出的新型管腔內支架多數尚處于動物實驗階段，但其前景無限；隨著研究的深入，很可能成為眾所期望的、可預防置（植）入后支架再狹窄的“理想支架”研發的一個重要突破口，并在不久的將來用于臨床。

2 新型納米骨水泥的制備及其在經皮椎體/后凸/成形術和經皮骨成形中的應用

經皮椎體成形術（percutaneous vertebraplasty，PVP）以及其延伸擴展技術—經皮椎體后凸成形術（percutaneous kyphoplasty，PKP）和 經皮 骨成形術（percutaneous osteoplasty，POP），至今仍都采用低黏度注射用骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯，PMMA）。經皮注入至病變骨后，除了機械性抗壓和固定作用之外，還可由于其聚合反應釋放的熱量（可達70℃）以及PMMA單體的毒性反應，使腫瘤和其鄰近神經末梢發生變性壞死，從而達到鎮痛目的。但是，如若并發骨水泥溢漏入鄰近正常組織或注入骨髓腔中，則可由于熱效應和占位效應而導致正常組織的損傷和（或）疼痛加劇，PVP、POP和PKP的骨水泥溢漏發生率分別為20.5%～30%、20.6%和1%～5.8%［9-12］。而且，早就有人指出PMMA屬非生物性骨水泥，還存在著不少缺點，包括生物相容性差，材料與骨組織間是一種弱連接（weak-link），聚合反應釋放的熱量（局部可高達130℃左右）可將周圍正常組織細胞殺死，以及PMMA聚合體在體液中可逐漸釋放出有毒單體等［13-14］。20世紀70年代后，一種具有類似天然骨結構的生物相容性、骨傳導性（誘導成骨活性）、可降解性和可塑性以及聚合反應不產熱的自固型生物活性骨水泥——磷酸鈣骨水泥（也稱羥基磷灰石骨水泥，CPC）問世，已被用作為骨科植骨和假體材料，而且趙輝等［15］的動物實驗還證實其滲漏入椎間盤后引起的生化影響（損害）遠比PMMA為輕；但由于其力學性能仍欠佳，故而有些學者又開始應用納米材料/技術研發出力學性能增強的納米羥基磷灰石（n-HAp）或碳納米管磷酸鈣骨水泥（CNTs-CPC），并根據仿生學原理，在其中再加入第二相或多相材料（有機或無機材料），構建成多種n-HAp或CNTs-CPC復合材料（或納米組裝體系），除具有更好的生物相容性和力學性能外，并被賦予一些所需求的特殊生物功能。例如：n-HAp與天然高分子材料（如膠原蛋白、殼聚糖、藻酸鹽和蠶絲蛋白等）制備成的復合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物降解性，又有良好的力學性能；n-HAp與高分子聚合物（如聚乳酸、聚酰胺、聚乙烯、聚乙烯醇、聚已內酯等）制備成的復合材料，可提高其組織相容性、多孔性和誘導成骨活性以及力學性能；n-HAp與促進骨愈合細胞因子，如骨形態發生蛋白（BMP）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）等，制備成的復合材料具有明顯的誘導成骨活性；n-AHp與聚酰胺（PA）/PMMA制備成的復合材料，可提高其機械抗壓/固定作用和誘導成骨性能；n-HAp與Fe3O4NPs制備成的磁性骨水泥，可同時行腫瘤的磁感應熱療等；并且上述n-HAp復合材料都已獲得動物實驗的滿意效果，有些已被用作人體骨（包括椎體）的植骨材料和骨關節假體材料。2007年Matsumine等［16］還對15例16處骨轉移瘤灶填充磁性骨水泥并行磁感應熱療后獲得87%的有效率（明顯高于單純手術組的38%，P=0.004 2）［17-19］。據此，可以相信n-HAp或CNTs-CPC及其復合材料在PVP和POP也將有廣闊的應用前景。雖然至今尚未有臨床應用報道，但隨著研究的逐步深入，具有優異性能的新型納米骨水泥遲早會取代傳統的非生物性骨水泥——PMMA，并獲得更好的臨床療效。

3 抗腫瘤熱療納米材料的制備和應用

腫瘤熱療現已認為是繼手術、化療和放療之后的第4種臨床腫瘤治療手段，其突出優勢是創傷面積小、不良反應率低、可激發人體自身免疫力、并能在短期內進行多次治療。但是，傳統的射頻消融、超聲聚焦刀、微波凝固等腫瘤熱療技術/設備存在以下主要缺點：難以克服正常組織與腫瘤部位的同步升溫問題，治療過程中如對控溫和靶向等環節掌握不當，常可導致鄰近正常組織的損傷。納米材料具有優異的吸波（包括某些光波）升溫和導熱性能，為腫瘤熱療開辟了一條新思路，并為實現腫瘤的靶向定位熱療創造了有利條件。

3.1 應用CNTs熱籽復合材料的腫瘤熱療技術

由于CNTs的獨特的吸波升溫和最優異的導熱性能，所以被首選為納米熱籽材料。先將CNTs純化，再以納米Fe3O4或n-HAp對其進行表面修飾，繼而將CNTs熱籽復合材料均勻分散到殼聚糖（chitosan，CS）溫敏凝膠（載體）中，從而可充分發揮生物相容性的CNTs-Fe3O4-CS或CNTs-nHAp-CS的溫敏特性、可注射性和在微波場下產熱率高的優勢［1］。經皮注入腫瘤組織后，在微波場下腫瘤組織與正常組織間可出現較大的溫差，也即于腫瘤組織中形成一適形的高溫區，大幅度提高腫瘤局部的熱療效果，使腫瘤細胞凋亡，達到腫瘤靶向定位熱療的目的，并在動物實驗中取得滿意的療效［20］。隨著研究的深入和相關設備的研發，不久將可應用于臨床。

3.2 應用光敏分子的腫瘤光輻射（或光熱）治療技術

光輻射治療（photodynamic therapy，PDT）的基本原理是光敏分子受激光輻射后可轉化為熱能（內化），使細胞內溫度升高，并產生具有細胞毒性的活性氧（ROS），從而導致腫瘤細胞的不可逆損傷或破壞［21］。現今常用的吲哚菁綠，又稱靛氰綠（indocyanine green，ICG），是一種具有近紅外（near infrared，NIR）熒光特性的光敏分子。將包載ICG的PLGA NPs經表面修飾后制備成光學探針，靜脈注入后即蓄積于腫瘤組織中，體外施以激光輻射，不僅可作激發熒光成像，也可行PDT，美國FDA已批準將其用于食管癌、小細胞肺癌、黑素瘤和一些癌前期病變的治療［1，21-23］。此外，近年來Ke等［24］報道以金元素納米殼和肽脂化合物為材料并應用納米自組裝技術制備成的微膠囊，既是一種用于超聲分子成像的新型納米級超聲對比劑，在超聲波下又可行腫瘤的光熱治療（photothermal therapy）。

3.3 應用磁性納米材料的腫瘤磁感應熱療技術

腫瘤磁感應熱療（magnetic induction hyperthermia，MIH）的基本原理為：在影像設備引導下，將生物相容性磁介質（鐵磁性物質）適形植入或注入腫瘤組織中，并在體外施加交變磁場，使磁介質迅速產熱并快速形成與腫瘤適形的高溫區，從而導致腫瘤細胞凋亡或死亡［19，25］。MIH常用的磁介質，包括毫米級的鐵磁熱籽、微米級的磁性微球以及納米級的磁流體和磁性骨水泥（見前文）［18-19，25］。用于制備磁流體的磁性材料很多，常用的是Fe3O4或γ-Fe3O4的超細鐵磁性或超順磁性NPs（如超順磁性氧化鐵，SPIO），先以表面活性劑處理后，充分溶入或高度分散于基液中而制備成一種磁性膠體溶液或懸濁液（如前述的CNTs-Fe3O4-CS也屬磁流體），既具有固體磁性材料的磁性，又能如流體般在外加磁場下作定向定位的流動；其后，將制備成的磁流體在影像設備引導下行經皮腫瘤局部注射，進入腫瘤組織后納米級磁流體可滯留于腫瘤細胞或細胞間質內，在交變磁場下吸收電磁波能量轉化為熱能，并可通過調節磁場參數來控溫，從而達到腫瘤的MIH目的；不同性質的腫瘤行磁流體MIH時，如以特異性配體或抗體與磁流體共軛結合（或稱功能性修飾），常可增強其與腫瘤細胞的親和性而提高其靶向性和療效［19，25］。目前，磁流體MIH的臨床應用范圍有限，主要用于前列腺癌［19，25-27］、腦膠質瘤［19，25，28-29］、惡性黑素瘤和軟組織腫瘤［25］等，對乳腺癌、肺癌、肝癌和其他實體腫瘤的磁流體MIH尚處于臨床前或動物實驗階段［19，25，30］。因此，進一步深入研究和開發相應新設備，以推廣其臨床應用范圍，是今后努力的方向。

4 溫敏納米凝膠血管栓塞劑的制備和應用

在介入治療領域，經導管動脈栓塞術（TAE）已被廣泛用于腫瘤、動脈瘤和動靜脈畸形等多種疾病的治療。然而，迄今，血管栓塞劑種類雖然很多，如腈基丙烯酸酯聚合物（如IBCA）、聚乙烯醇（PVA）微球或稱Ivalon和碘油等，但尚沒有一種同時具有流動性好和高機械（力學）強度、從而能達到持久性末梢血管栓塞的理想的血管栓塞劑。近年研發出一種新型溫敏納米凝膠血管栓塞劑，現將其制備方法、優越性能、體外栓塞實驗和正常兔活體腎動脈栓塞實驗以及兔VX2肝癌TAE治療結果等簡單介紹如下［31-32］。

首先，他們構建了溫敏型聚（N-異丙基丙烯酸胺-co-甲基丙烯酸丁酯）納米凝膠［英文名稱為p（Nisopropylacrylamide-co-butyl methylacrylate）］，縮寫為PIB或記為PNIP/BMA納米凝膠，粒徑為60～400 nm，具有溫相轉變特性，隨著溫度的升高可相繼表現為粒徑由大變小的改變的凝膠、流動的溶膠和最終的皺縮的凝膠3種相變。為了使其在X線下顯影，在PIB納米凝膠中加入水溶性非離子型碘對比劑碘海醇（Iohexol），則制備成一種新型溫敏納米凝膠血管栓塞劑——PNIP/BMA碘海醇分散體（縮寫為PIB-I-6150）。由于碘海醇的加入，可使PIB的體積相變溫度（VPTT）升高（由30.76℃升至36.5℃，更接近體溫），且呈現相反的粒徑-溫度變化趨勢（粒徑隨溫度升高而增大），同時還使其臨界膠凝濃度（CGC）降低（由ca.10wt%降至ca.5wt%）而導致黏彈性能改變；從而使這種新型溫敏納米凝膠血管栓塞劑（PIB-I-6150）比PIB納米凝膠的性能更優異：除了行TAE治療時可在X線下跟蹤以外，在室溫下的溶膠相狀態有更好的流動性，注入體內（達到體溫）的凝膠相具有更高的膠凝強度。此外，這種新型溫敏納米凝膠血管栓塞劑也具有假塑性流體的剪切-變稀（shear-thinning）性能，即黏度隨剪切速率的增加而降低；所以在TAE術中注射時由于高剪切速率導致其黏度進一步降低，而更易經微導管注入血管。在正常兔活體腎動脈栓塞實驗（與PVA對照組比較）的結果表明：PIB-I-6150納米凝膠由于其納米尺寸和較強的剪切-變稀能力，而能快速流入末梢血管，進入后又能在原位形成與靶血管形態、大小一致的凝膠，所以術后35 d和60 d都未見側支循環（PVA對照組于術后35 d即見有側支循環形成），表明PIB-I-6150納米凝膠比PVA有更好的末梢血管的持久栓塞效果。在兔VX2肝癌的肝動脈栓塞實驗（與碘油對照組比較）結果表明：在DSA下觀察到PIB-I-6150納米凝膠在室溫的溶膠相流動性很好，更易被腫瘤血管網“虹吸”，隨著推注量的增多可達到逐級血管（特別是末梢血管）的密實聚集；當其進入血管后在體溫下又因其可原位凝膠化（與靶血管形態、大小一致），從而不僅可抵抗血流的沖刷而保持腫瘤區的PIB-I-6150納米凝膠密實聚集，而且可防止其濾過毛細血管進入肺部形成異位栓塞。然而，碘油乳劑相對較黏滯，雖也能在瘤區密實聚集，但在術后14 d則見其已被血流沖刷和組織清除，出現血管再通，注射過量時甚至還可導致肺、腦的異位栓塞。另外，在該團隊的研究中還發現：PIB-I-6150納米凝膠對血管的刺激性小，不易引起血管痙攣，從而也減少了栓塞劑反流和由此導致誤栓的概率；PIB-I-6150納米凝膠中的碘海醇在體溫下可逐漸釋放（37℃時6 h內可釋放90%左右），其后進入血管外組織并被代謝，所以PIB-I-6150納米凝膠還可作為良好的藥物（如多種化療藥）和相關的目的基因的緩釋載體，用于抗腫瘤治療。

此外，該研究團隊還將PIB-I-6150納米凝膠在動物進行各項實驗研究，包括鼠成纖維細胞生存力的毒性試驗、溶血試驗、肝功能（ALT、AST）術前和術后測定以及組織病理學所見等，明確指出PIB-I-6150納米凝膠有低的細胞毒性以及良好的血液相容性和組織相容性。

總之，PIB-I-6150納米凝膠與傳統的血管栓塞劑截然不同，它是一種納米尺度、X線下可顯影、高效而安全的較為理想的末梢性血管栓塞劑，雖然栓塞前后需用室溫（20℃左右）生理鹽水沖洗，但易于操控；所以，PIB-I-6150納米凝膠這種新型血管栓塞劑，在腫瘤、動靜脈畸形等疾病的TAE治療中具有廣闊的應用前景，該研究團隊的這項研究成果也因此獲得國家發明專利權，臨床實驗正在規劃進行中，有望數年后可用于臨床治療。

5 藥物（用）納米粒的制備和應用

由于納米效應，尤其是表面效應或小尺寸效應，使NPs比表面積明顯增大、表面化學活性和表面結合能顯著增強，活性藥物組分（API）因此很容易被NPs（也即載體）表面吸附、共價鏈接、包埋或溶入而制備成藥物NPs；不僅明顯提高了API的裝載率（即小容積的NPs可裝載較大劑量的API），而且也明顯增加其溶出和吸收速率，從而可顯著提高其生物利用度［1］。但是，經靜脈輸入或經導管動脈灌注到體內后，由于疏水性NPs的表面吸附血液中的蛋白質和調理素，而可被吞噬細胞大量攝吞；為此，必須以親水性聚合物，如聚乙二醇（PEG），對藥物NPs表面進行修飾，以降低其對蛋白質和調理素的吸附率，減少吞噬細胞的攝吞，從而延長藥物NPs在血液中的循環時間（長循環）和濃度，達到所謂“被動靶向”的目的；如若再以一些特異性靶向配基，如聚山梨醇酯（吐溫類表面活性劑），與藥物NPs表面耦聯（功能性修飾），則可使藥物NPs具有主動靶向的功能［33］。如今，常采用一些生物相容性良好的NPs，如固體脂質NPs（solid lipid nanoparticle，SLN）、多肽和蛋白質NPs、可降解聚合物（如PLGA）NPs等，作為抗腫瘤藥物（如5-FU、MTX、紫杉醇和阿霉素等）的載體，應用前述藥物NPs制備方法制成抗腫瘤藥物NPs，已被用于臨床；而且不論是經靜脈或經導管動脈灌注給藥，這些抗瘤藥物NPs皆能通過毛細血管并穿過黏膜上皮孔隙和血腦屏障到達腫瘤組織，與其細胞表面或細胞內生物分子相互作用，明顯提高了抗腫瘤效果［1］。近來，還有學者采用磁性NPs（如半乳糖化白蛋白磁性NPs）作為抗腫瘤藥物（如阿霉素）的載體，制備成抗腫瘤藥物磁性NPs；在交變磁場作用下，不僅使其更具有靶向性，而且在行MIH的同時化療藥物亦得以協同增敏，進一步提高療效［25］。除此之外，溫敏納米凝膠也可作為藥物（如化療藥）的良好緩釋載體［31-32］；載有抗增生藥物或抗腫瘤藥物的生物降解性共聚物NPs涂層，已被用作為新型藥物洗脫支架的材料［7-8］，如前所述。

6 非病毒性納米基因載體的制備和基因治療

具有優異藥物性能的納米材料，是目的（治療）基因的理想的非病毒性載體，常用的包括陽離子脂質體（如lipofectAMINE）、殼聚糖（chitosan，CS）NPs、白蛋白（SA）NPs以及一些生物降解性共聚物納米材料，后者常用的有聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG）NPs、聚丙烯酸酯（poly-acrylate）NPs、白蛋白-聚乙烯亞胺（SA-PEI）NPs和PEG-PEI-Fe3O4磁流體等；其中，CS NPs具有下列優點而更常用于臨床：①制備過程中無需超聲處理且不使用有機溶劑，而可減少所載DNA的損傷；②細胞毒性小于陽離子脂質體等；③DNA能均勻分布于平均直徑小于100 nm的CS NPs中，有利于細胞的胞吞和提高轉染率［1］。此外，如對CS NPs的自由氨基進行葉酸化修飾（即鏈接葉酸分子為靶向細胞膜的配體），則可通過葉酸受體（在許多癌癥細胞表面呈過度表達）介導腫瘤細胞內吞，顯著提高其轉染率［34］。采用磁流體（如PEG-PEI-Fe3O4磁流體）作為目的基因載體時，在交變磁場下磁感應產生的熱能可誘導啟動子激活，從而可聯合應用MIH和基因治療［25，35］。前述的溫敏納米凝膠也可作為相關的目的基因的載體，用于抗腫瘤治療［31-32］。

如今，非病毒性納米基因載體主要應用于與腫瘤基因相關的癌癥、遺傳性疾病和某些病毒感染等的基因治療，其中有些還僅是在動物實驗獲得成功［36］。同時，也有人將其用于預防再狹窄的轉基因血管支架的研發，例如陳曉明等［37］報道的局部轉染血管內皮生長因子（VEGF）預防肝靜脈支架再狹窄的實驗研究中，就別開生面的將VEGF和lipofectAMINE均勻涂布于多聚賴酸包被的金屬支架上，置入犬肝靜脈后，lipofectAMINE作為載體直接將VEGF轉染于局部的血管內皮細胞，顯著提高了VEGF的轉染率，與對照組比較結果表明這種新型轉基因血管支架可明顯促進靶血管的再內皮化。

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