子宮肌瘤介入治療近展

張宇慧，周順科

子宮肌瘤是現在女性生殖系統最常見的良性腫瘤，據國外統計結果，患病率可高達50%以上，25%左右表現出臨床癥狀［1］。子宮動脈栓塞（uterine artery embolization，UAE）與傳統手術方法相比，患者的住院時間短，恢復快，微創，被公認為一種安全、有效的治療癥狀性子宮肌瘤的方法［2-3］。但同時許多文獻表明，UAE在給廣大子宮肌瘤患者帶來福祉的同時，也可能產生一些意想不到的并發癥，如卵巢功能損傷，不孕等［4］，本文結合最近的研究成果，對UAE術可能對卵巢及生育能力的影響及如何選用栓塞劑降低不良影響的最新進展做一綜述。

1 UAE的解剖學基礎

從髂內動脈發出的子宮動脈有上、中、下3個分支，上支主要供應輸卵管和卵巢，中支主要供應子宮體，下支主要供應會陰部。由于存在子宮動脈卵巢支-卵巢動脈-髂內動脈-腹主動脈的血管環，子宮易形成豐富的側支循環，故栓塞后僅有短期的缺血，不會導致組織壞死；卵巢則多由卵巢支和卵巢動脈吻合供血，也存在卵巢只從子宮動脈獲取供血的情況［3-5］。

陳春林等［6］利用CTA掃描構建了64例患者的子宮肌瘤數字化三維動脈血管網，清晰地顯示了盆腔血供分布，并將肌瘤血供分為4型。Ⅰ型：一側動脈供血為主（一側子宮動脈伴/不伴同側卵巢動脈）；（35.9%）；Ⅱ型：雙側動脈供血均衡型（雙側子宮動脈伴/不伴同側卵巢動脈）（53.1%）；Ⅲ型：單純一側子宮動脈供血型（7.8%）；Ⅳ型：卵巢動脈供血型（3.1%）。Razavi等［5］認為子宮-卵巢動脈吻合對肌瘤的供血情況如下：Ⅰ型，卵巢動脈和子宮動脈主干吻合后共同對肌瘤供血，Ⅱ型，一側子宮動脈發育異常或缺如，卵巢動脈單獨向肌瘤供血，對此類患者單純的UAE不足以使腫瘤完全壞死，Ⅲ型，肌瘤和卵巢都完全由子宮動脈供血，UAE中栓塞劑可能流入卵巢動脈，導致卵巢功能減退［7］。

2 UAE技術操作與療效評價

據國內外文獻，UAE適用于絕經前明確診斷且有明顯癥狀的子宮肌瘤患者；無癥狀肌瘤直徑在5 cm以上或多發肌瘤中最大直徑在4～8.5 cm，藥物保守治療無效或希望避免藥物治療所引起的不良反應者；不愿手術者或不能耐受手術者；以及肌瘤切除后復發或手術困難且排除惡變可能的患者。對黏膜下肌瘤療效最佳，其次為肌壁間肌瘤。

UAE術的禁忌證有妊娠、無癥狀肌瘤、漿膜下帶蒂肌瘤，重要血液交通部位的巨大肌瘤，子宮內膜癌、迅速增大或不能排除惡性可能的肌瘤、合并未治療的感染、嚴重血管疾病、壓力性尿失禁、子宮脫垂、對栓塞劑過敏、血友病等凝血障礙疾病、腎功能不全，以及既往髂動脈或子宮動脈結扎和絕經狀態的患者。有研究表明對于巨大肌瘤（直徑＞10 cm）以及多發性肌瘤（n＞10），可以采用UAE聯合肌瘤切除術的方法，治療效果較好［8］。UAE術可阻斷肌瘤血供，同時阻斷雌激素進入瘤體的途徑，在局部形成一個類似絕經期的激素內環境，使肌瘤缺血壞死，體積縮小，壓迫癥狀減輕或消失，同時子宮體積也縮小，患者子宮出血癥狀及貧血可明顯改善；另外子宮縮小可以使子宮收縮的刺激性物質如前列腺素減少，從而可以改善痛經癥狀，明顯提高患者的生活質量；但UAE并未從根本上改變這些促瘤生長的內分泌因素，且栓塞后肌瘤的缺血缺氧狀態還會促進肌瘤細胞分泌血管內皮因子刺激血管再生，所以有些肌瘤并不能消失或有復發的可能［9］。

一般認為，子宮肌瘤為富血管腫瘤，UAE治療能持續阻斷子宮肌瘤血供，而子宮正常血供基本不受影響。應用微導管超選擇栓塞及低壓流控技術，可避免栓塞劑對卵巢動脈的誤栓。UAE前1～2個月停止激素治療，或在注入栓塞劑前注入適量利多卡因，可以防止子宮動脈痙攣；若出現痙攣需使用同軸導管技術，斜位造影和路圖技術有助于超選擇性插管。近年來有學者提出了有限性子宮動脈栓塞，以保持子宮動脈主干及子宮-卵巢動脈吻合通暢而只栓塞子宮肌瘤血管網和瘤周血管網為目的，以取代傳統的以子宮動脈血液停滯、對比劑反流作為栓塞終點的完全性UA栓塞，造影表現為“修剪樹枝狀”［10］。栓塞前仔細分辨子宮動脈卵巢支是否顯影，透視下以低于反流閾值的速度注射，并根據情況調節注射壓力和速度，或采用層疊式栓塞，用較細的顆粒或液體栓塞劑栓塞肌瘤毛細血管，再用較粗的顆粒栓塞肌瘤周圍動脈叢，只栓塞肌瘤血管床而沒有必要過度栓塞，這對于有妊娠意愿的子宮肌瘤患者尤其重要［11］。

Mori等［12］采用對比增強MR將UAE術后患者分為肌瘤完全梗死組和肌瘤不完全梗死組，利用非增強MR血管造影，對比兩組患者來自雙側卵巢和子宮的總動脈血供在UAE前后減少的量，發現肌瘤完全梗死組患者的血供減少得更為明顯，其中1例肌瘤不完全梗死的患者卵巢動脈在UAE后明顯增粗。相關文獻顯示年輕患者的血供代償能力較強，容易導致肌瘤不完全梗死，從而引起復發（25.7%），需要再次介入治療。所以子宮卵巢動脈吻合的存在可能是導致患者癥狀復發的原因［4］。為此，一些學者提出了卵巢動脈栓塞術（OAE），Kim等［13］采用OAE與UAE相結合，成功治療了1例因卵巢動脈代償灌注導致的UAE后肌瘤復發的患者。Smoger等［14]報道過1例患者，其子宮供血大部分由起源于腸系膜下動脈的卵巢動脈供應，采用OAE與UAE聯合后被成功治愈。國外文獻顯示［15-16］，OAE與UAE聯合并沒有導致患者閉經率的提高，也沒有使患者出現更年期癥狀的概率增加，對雙側子宮動脈供血肌瘤的患者治療效果較好。由此看來，對OAE與UAE聯合應用的進一步研究應用可以有效降低患者復發率，值得研究。

3 UAE對卵巢功能的潛在影響

在國內采用UAE術治療子宮肌瘤已經有20多年，隨著這項技術的推廣，在取得良好臨床療效的同時也出現了由卵巢早衰、子宮內膜萎縮導致的閉經（1.23%）等并發癥［17］，越來越多的人開始關注栓塞術可能造成的卵巢及子宮損傷。一般認為，栓塞劑經子宮卵巢動脈吻合栓塞卵巢血管網，是引起UAE術后卵巢功能衰竭的根本原因，所以識別子宮卵巢動脈吻合是提高成功率和減少卵巢損傷的關鍵［8］。為避免UAE術中的誤栓，Wolanske等［18］曾報道先用微型鋼絲圈對子宮卵巢動脈吻合進行“保護性栓塞”，再進行UAE，但實際操作過程中有一定難度。

Ryu等［19］發現栓塞可引起卵巢缺血、卵母細胞壞死，當其達到相當程度時即發生停經，許多國外學者也認為術后卵巢功能衰竭與高齡有很大關系，接近絕經期年齡的患者，殘留的卵巢功能有限，對可能的損傷因素耐受力較低，所以閉經多在近絕經期年齡的患者中表現出來。據此可以推斷，缺血壞死的只是部分卵母細胞，當側支供血及被栓血管再通時，處于休眠狀態的卵母細胞可再發育；而高齡患者卵母細胞相對較少，處于退化狀態的卵巢供血動脈一旦栓塞，卵母細胞就可能壞死。雷蔚華等［20］將50例年齡40歲以下的子宮肌瘤患者以35歲為界分為2組完成了24～36個月的隨訪，在35～40歲組出現了較多的短期繼發性閉經，但未發現卵巢早衰或絕經情況。多數UAE后閉經為暫時性閉經，并不代表卵巢功能衰退或降低，大多數年輕患者可以通過機體的代償而恢復正常月經，但對臨近絕經期或曾行雙側卵巢手術的患者行UAE，要特別慎重。文獻中對UAE術后閉經率的報道相差較大，多是由于觀察時間不夠長將臨時性閉經歸入所致。

金龍云等［21］選擇40例用聚乙烯明膠海綿（PVA）栓塞雙側子宮動脈的32～49歲的育齡婦女和40例同年齡段的健康育齡婦女作為研究對象，于術后次日，3、6、12和36個月后進行血清E2、hLH及FSH測定，對32例47歲以下患者栓塞后3～6個月經前診斷性刮宮作病理檢測，均表明術后未閉經患者卵巢子宮內分泌功能無明顯改變，說明在年輕患者中UAE并沒有降低卵巢的儲備功能。侯昌龍等［22］對183例UAE術后觀察研究發現，177例術后未閉經患者，栓塞前后促卵泡素、黃體生成素及雌二醇差異無統計學意義，而6例術后出現閉經患者性激素呈明顯絕經樣變化，并證實在雙側卵巢血管網未被完全栓塞時，UAE對卵巢功能沒有明顯影響，但對雙側卵巢血管網的栓塞可導致閉經。

對于UAE術中X線輻射對卵巢的影響，雖然Ravina等［23］認為UAE術中放射線劑量對卵巢幾乎無損傷，但平均1.86 h的手術時間不能不引起重視。Wallace等［24］研究發現電離輻射對原始卵泡的半致死率小于4 Gy，且兩者間存在對數關系。Vetter等［25］詳細計算了整個操作過程中接受UAE術患者對輻射吸收的有效劑量，卵巢平均吸收量為51 mGy。卵巢去勢療法所用的放射劑量需達2 000～3 000 cGy，盆腔放射治療影響卵巢功能的極限劑量為200 cGy，一般認為大于400～500 cGy時才影響卵巢功能。大多數UAE治療中，對卵巢的輻射量僅4.25～65.08 cGy［26］，這一劑量對正常卵巢造成損傷的可能性不大，但血流量減少的卵巢對X射線可能比較敏感，因此透視和血管造影產生的輻射對卵巢的影響值得進一步研究。綜上所述，可以認為UAE術中X線輻射劑量一般不會對卵巢造成損傷，但醫師應掌握熟練的技能，盡可能縮短透視時間，減少透視劑量率，減少圖像采集幀數與圖像采集劑量率［27］，并盡量減少斜位透視和放大透視時間，盡量采用非放大透視以及后前位的脈沖熒光透視［28］可以有效降低UAE治療過程中患者X射線輻射，以減少對卵巢的損傷。

此外，術后的疼痛，以及圍手術期的緊張等精神因素，也可能會影響卵巢的功能。

4 UAE對生育功能的影響

關于UAE治療子宮肌瘤患者術后的生育功能是否有影響一直是一個有爭議的問題，許多文獻報道未見UAE對其后妊娠有很大影響，但也有許多研究表明UAE后妊娠可以導致很嚴重的并發癥，如產后大出血，以及增加流產和剖宮產的概率，不過這種迥異的結果可能與患者年齡以及栓塞材料和大小有關［29］。

UAE術后妊娠率文獻報道相差較大，多在32%～65%［30］。Mclucas等［31］通過觀察總結了400例UAE后患者，切盼懷孕的139例中有52例年齡在40歲以下，在報道的17例妊娠中，10例正常分娩，2例還未分娩，5例自然流產，圍產期未見與UAE相關的并發癥，妊娠風險與肌瘤剔除術相比差異無統計學意義。譚毅等［26］觀察67例40歲以下UAE術后經前子宮內膜診刮呈正常分泌相的患者，46例有生育要求，其中29例自然受孕，自然流產率10.34%、早產率13.79%，與臨床診斷標準及我國早產發病率相符。Tropeano等［32］報道1例不孕的多發子宮肌瘤患者，經UAE術20個月后自然受孕，38周后經選擇性剖宮產順利產子。可見UAE治療似乎并不一定是有妊娠計劃患者的禁忌。

但也有諸多文獻報道，與子宮肌瘤切除術后妊娠、腹腔鏡子宮動脈結扎后妊娠相比，UAE術后妊娠并發癥的危險性更高。Homer等［33］調查了227例UAE術后妊娠，將其與年齡和肌瘤位置相近的宮內肌瘤妊娠患者匹配對比，發現UAE術后流產率（35.2%）高于宮內肌瘤妊娠（16.5%），且有較高的剖宮產率（66%比48.5%）和產后出血率（13.9%比2.5%）。Mara等［34］研究了127例平均35.1歲的絕經前期患者UAE術后3～9個月的檢查結果，雖然無癥狀患者占78%，但宮腔鏡檢查發現僅有51例（40.2%）正常，52例有宮內可見組織壞死，45例仍有腔內肌瘤突出，83.5%患者組織病理檢查顯示正常，35.4%患者組織活檢發現壞死或玻璃樣變組織，所以UAE術后早期并不適合妊娠，自然受孕一般是在治療后1～2年。據此，對于有生育計劃的女性患者應謹慎考慮是否選擇UAE術。

對UAE遠期是否會導致異常生育功能仍缺乏循證醫學報道。UAE治療改變了子宮、卵巢的血供情況，進而影響到胎盤的形成及血供，同時手術時的電離輻射、栓塞劑的化療作用以及術后宮內短期可能的異常改變是否會影響妊娠、胎兒發育以及分娩，仍需長時間大樣本前瞻性的隨訪觀察以及隨機性對比研究。

5 不同栓塞劑對UAE療效的影響

根據不同的情況選用適當的種類和顆粒大小的栓塞劑，是提高栓塞治療效果的關鍵。國外大多采用聚乙烯醇顆粒（PVA）作為栓塞劑，袁亮等［35］通過比較使用直徑300～500μm和500～700μm的PVA顆粒對療效和卵巢功能的影響，發現使用300～500μmPVA安全有效，不易復發，更有推廣價值。PVA為永久性栓塞劑，有良好的生物相容性，通過物理栓塞使肌瘤缺血，還能侵犯成纖維細胞，造成附近肌瘤血管壁的纖維化，療效好，但價格昂貴。國內主要采用PVA、超液化碘油和平陽霉素混合劑、真絲線段、明膠海綿等數種栓塞材料，超液化碘油的液體特性使混合液能栓塞子宮肌層中更細小的血管，平陽霉素可以緩慢釋放并起到祛血管的作用，破壞子宮和肌瘤的雌激素受體，還可以回流入盆腔淤血的靜脈，對其起到硬化治療作用，使栓塞更完全，但有關文獻顯示，兩者的遠期療效并無明顯差異，且混合液對周圍組織潛在損傷也更大，應謹慎選用［36］。

近年來，國內外學者不斷研究開發了各種新型的栓塞劑。余強［37］采用中藥白芨顆粒作為栓塞劑成分的療效，與PVA取得了相似的臨床效果。中藥白芨中的黏液質具有抗炎、抗腫瘤、促凝血等作用，無抗原性，且白芨顆粒不透X線，易于操作，療效好，價格低廉，是一種有研究價值的末梢血管栓塞劑。Simon等［38］對比了丙烯酸膠原微球（TAGM）與PVA在作為栓塞劑治療子宮肌瘤的療效和安全性，發現采用TAGM可以取得更高的臨床成功率和療效，兩組間不良反應無明顯差異，與PVA相比TAGM有更好的柔韌性和可塑性，易于通過微導管且不易聚集和粘管，可使栓塞更充分且對正常肌層影響小。林振文等［39］做了類似的實驗研究，發現TAGM作為栓塞劑所需的用量相對較大，所以費用比PVA更高。唐英杰等［40］使用黃體酮-平陽霉素乳劑栓塞子宮動脈治療子宮肌瘤，也取得了較好的療效，黃體酮有拮抗體內高雌激素的作用，而子宮肌瘤正是一種雌激素依賴性腫瘤，另外黃體酮還可作為一種載體使平陽霉素長時間滯留于腫瘤血管中持續發揮祛血管作用。

李廣太等［41］將129例UAE后患者按所用栓塞材料分為真絲線段組（SS組）、明膠海綿組（GS組）、PVA組和平陽霉素碘油乳劑+明膠海綿組（PLE組），6個月后PVA組和PLE組肌瘤體積減小程度較GS組明顯，但此2組術后下腹墜痛率又明顯高于GS組和SS組，其他不良反應及并發癥4組間無顯著差異，認為SS和PLE可作為PVA的替代物。屈文華等［42］提出，主要供血動脈一側以PVA顆粒或碘油平陽霉素為主，而供血不明顯一側以明膠海綿顆粒為主輔以少量的PVA顆粒或碘油平陽霉素，可以提高療效、減輕不良反應。

隨著介入技術的發展，采用UAE治療子宮肌瘤的技術正日趨成熟，但仍然存在許多問題有待改進：①UAE對生殖系統以及生育能力的影響尚缺乏更多實踐的考證，應開展多中心大樣本的隨訪病例對照研究以及療效的長期監測；②對最近提出的OAE、有限性栓塞等加以研究，以提高UAE的遠期療效，減少復發；③從提高技術和開發新型栓塞劑兩個方面提高療效，降低對正常組織的損傷，以減少并發癥；④優化技術，盡量降低成本，使UAE能夠在中小醫院普及；⑤嚴格掌握適應證，對不同類型的子宮肌瘤選擇最適的療法。

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