瘦素 脂聯素及其受體與甲狀腺癌關系的研究進展

侯 森 綜述 崔 文 審校

（濟寧醫學院醫學檢驗與法醫學院，山東 濟寧272067）

1 甲狀腺癌的流行病學研究

甲狀腺癌是一種最常見內分泌系統的惡性腫瘤。按期組織病理類型可以分為乳頭狀甲狀腺癌（PTC）、濾泡狀甲狀腺癌（FTC）、髓樣甲狀腺癌（MTC）和其他類型甲狀腺癌。其中乳頭狀甲狀腺癌占80%，濾泡狀甲狀腺癌占15%。甲狀腺癌在所有癌癥中發病比例為1%，但近幾十年來，甲狀腺癌的發病率在全球呈上升趨勢。例如在國內天津［1］等地和國外美國［2］、意大利［3］等國家甲狀腺癌的發病率都明顯升高。Smailyte等［4］研究了立陶宛在1978年至2003年間的甲狀腺癌的發病情況和趨勢，其研究結果為男性甲狀腺癌的發病在每十萬人中由0.7人上升到2.5人，而女性更加明顯，由每十萬人發病1.5人升高為11.4人。在美國，Davies等［2］做了類似的研究，得到了相似的結果。甲狀腺癌的發病率升高趨勢的原因目前還不是很清楚，一些研究者認為甲狀腺癌的發病率上升與現代醫療診斷技術的發展有關［5］，但一些研究者認為這不是唯一的因素，可能與肥胖有關。

2 肥胖與甲狀腺癌關系

越來越多的研究者認為肥胖可能增加患甲狀腺癌的風險。Kitahara［6］在其研究中選取了413，979名正常女性和434，953名正常男性。隨訪10年后，其中768名女性和388名男性被診斷為甲狀腺癌。其經過統計分析，認為超重者和肥胖者與正常體重者的危害度比分別為1.20和1.53。實驗結果證明甲狀腺癌的發病率與體重有明顯關系，并且肥胖是患甲狀腺癌的高危因素。Guignard等［7］采用了病例對照的方法研究，其選取332名已確診的患者（293名女性，39名男性）和412名正常者（354名女性，58名男性）作對照。經分析，在女性50歲以上組，肥胖者患甲狀腺癌的風險較高。其認為在絕經婦女中，肥胖是患甲狀腺癌的高危因素。Brindel［8］同樣采用了病例對照的方法，選取219名甲狀腺癌患者（195名女性，24名男性）和359名正常者（315名女性，44名男性）作對照。其結果為在18歲時超重和肥胖的女性比正常體重的女性有較高的患病風險。所以他認為在早期成熟期開始發胖的肥胖患病風險較高。Han［9］用甲狀腺超聲檢測了8491名男性和6577名女性，研究發現在女性患者中甲狀腺癌的發病率與較高的身體質量指數（BMI）有關。

許多研究發現，肥胖者含有的大量的脂肪組織，可分泌一些脂肪因子（adipocytokines）。所謂脂肪細胞因子是指脂肪細胞分泌的具有血管活性的激素和因子的統稱，在維持能量、葡萄糖及脂質代謝、免疫應答等方面發揮重要作用，并與某些疾病有關。其主要包括：瘦素（leptin）、脂聯素（adiponectin）、抵抗素（resistin）、內脂素（visfatin）、白細胞介素－6（IL－6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等。這些脂肪因子可能是肥胖與甲狀腺癌關系的介導者［10］。重點介紹瘦素、脂聯素及其受體在甲狀腺癌中的作用。

3 瘦素及其受體

3.1 瘦素及其受體的分子生物學研究

1950年，Ingalls等在研究肥胖小鼠基因突變時首次觀察到了瘦素基因的產物。1994年，Zhang等通過研究發現了瘦素。瘦素是由167個氨基酸組成的蛋白質。人瘦素基因位于染色體7q31.3。瘦素在血循環中有游離和與載體蛋白結合2種形式，但只有游離型瘦素具有生物學活性。瘦素最初是在白色脂肪細胞中產生的，但后來一些研究者發現瘦素也在其他組織細胞中產生，如：棕色脂肪細胞，肝細胞［11］，胃主細胞等。

瘦素的信號傳導是通過跨膜瘦素受體進行介導的。瘦素受體包括細胞外、跨膜、細胞內3部分，總長約為1165個氨基酸。細胞外受體接受配體后，直接或間接地激活酶磷酸化蛋白。瘦素受體是外在的酪氨酸激酶受體，可以激活JAK2。瘦素受體內結構中的細胞因子BOX1是激活JAK2的必需因子。一些學者研究通過Ob－Rb介導的信號傳導，也可激活轉錄因子STAT3。瘦素可以介導瘦素受體底物磷酸化激酶激活PI3，并增強其催化域，然后激活PDK1／2，進而激活AKT，引起細胞增殖或凋亡。在多種惡性腫瘤，瘦素／瘦素受體主要通過JAK／STAT通路，調節信號ERK1／2 PI3K／AKT3抗凋亡蛋白的表達、信號（如XIAP）、系統性炎癥（TNF－α，IL6），血管新 生 因 子（VEGF）和缺氧誘導factor－1a（HIF－1a）［12－13］。在乳腺癌中，瘦素通過特定的信號通路參與炎癥，促進分裂和血管生成［14］。有研究表明細胞抑制因子信號傳導（SOCS3）可以抑制瘦素的表達和STAT3信號的活化，可以作為治療腫瘤的一個靶向［15］。

另有研究證明，瘦素可以誘導產生PLC、PKC、P38和NO。最近有些研究闡述瘦素信號傳導能在多肽生長因子信號傳導和甾體激素受體信號中相互串擾，如胰島素既能增強瘦素的表達，也能通過JAK2抑制瘦素信號傳導引起瘦素抵抗，即盡管分泌了大量瘦素，但仍不能停止進食的欲望。

瘦素主要通過其受體刺激下丘腦引起食欲下降、刺激脂肪細胞分解代謝和產熱，從而達到控制體重和減少脂肪沉積的目的。有研究表明，瘦素通過抑制神經肽Y和一些相關肽功能，而加強促黑素細胞素α（α－MSH）發揮作用。瘦素與胰島素聯合治療一型糖尿病鼠效果明顯好于單獨使用胰島素治療［16］，間接證明了瘦素可能有增強胰島素功能的作用。另外，在免疫系統中，瘦素可以調節T細胞效能和對一些肥胖病人易引起的疾病進行免疫應答，如脂肪沉滯性動脈硬化癥。

3.2 瘦素及其受體與甲狀腺癌的關系研究

隨著大量的研究，瘦素及其受體與相關癌癥的關系越來越明確。但目前瘦素及其受體與甲狀腺癌的相關研究不是很多，其作用機理也不是很清楚。

2009年，Akinci等［17］研究了甲狀腺乳頭狀癌患者血清中瘦素表達的情況。實驗分為兩個組：一個是由43名甲狀腺乳頭狀癌女性患者組成的實驗者，另一組是30名正常女性組成的對照組。通過測定兩組血清瘦素水平，得到實驗者平均血清瘦素為（21.15±14.12）ng／mL，對照組為（9.89±0.21）ng／mL，經統計分析，兩組差別有意義。甲狀腺乳頭狀癌女性患者血清瘦素水平明顯高于正常女性，說明甲狀腺乳頭狀癌與瘦素存在著一定的關聯。隨后，又隨機抽取34名甲狀腺乳頭狀癌患者行甲狀腺全切除術。術前血清瘦素水平為（22.94±14.67）ng／mL，術后20天瘦素水平為（13.92±10.55）ng／mL，統計分析手術前后血清瘦素水平有著明顯差異。因此甲狀腺乳頭狀癌與血清瘦素水平的表達有關聯。這一結論得到了Hedayati等［18］的證實。2011年，Hedayati選取了83名甲狀腺乳頭狀癌患者（35名男性，48名女性）和90名正常對照者（40名男性，50名女性）進行病例對照研究。測量身高、體重、血清瘦素、甲狀腺素和促甲狀腺素等指標進行混合分析，得出結論為甲狀腺癌患病組的血清瘦素明顯高于正常對照組，而兩組之間的BMI、甲狀腺激素和促甲狀腺激素水平無顯著差異。因此，甲狀腺癌患者瘦素水平升高，可能僅僅與甲狀腺癌本身又關。但這兩個研究樣本均偏小，因此血清瘦素水平與甲狀腺癌之間的關系仍需進一步證實，特別是大樣本的研究。

2010年，Cheng等［19］做了瘦素及其受體在甲狀腺乳頭狀癌病理組織中的表達的研究。他選用了49名甲狀腺乳頭狀癌患者的病理組織，其中37名女性和12男性。通過半定量免疫組化方法測定病理組織中瘦素及其受體的表達。結果是瘦素和其受體的表達率分別為37%和51%。按年齡、性別、體重、基礎代謝率（BMI）、腫塊大小、有無甲狀腺炎、多灶性、有無周邊侵襲和有無淋巴結轉移分組進行分析，發現瘦素及其受體的表達與腫塊的大小和淋巴結轉移有關。因此他們以為是瘦素及其受體與甲狀腺乳頭狀癌的侵襲性有關，包括腫塊的大小和淋巴結轉移。同年，Uddin［20］等研究報道相似的結論，瘦素受體的高表達與高齡、癌癥晚期、腫塊大小等因素有關。這些證據表明瘦素及受體可能在甲狀腺癌的發展中起一定作用。

瘦素能夠促進血管生成。于宵等［21］研究了瘦素在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達與血管生成及轉移之間的關系。應用免疫組織化學染色法檢測58例甲狀腺乳頭狀癌（已淋巴結轉移29例，未淋巴結轉移29例）和26例甲狀腺腺瘤組織中瘦素與CD105（標記血管密度）的表達情況。結果為甲狀腺乳頭狀癌組織瘦素表達陽性率為91.38%，顯著高于甲狀腺腺瘤組織及癌旁組織。甲狀腺乳頭狀癌已轉移組中瘦素表達（93.10%）強于未轉移組（89.66%）。甲狀腺乳頭狀癌已轉移組新生血管密度（59.92±18.54）高于未轉移組（P＝0.000）、甲狀腺腺瘤組（P＝0.000）及癌旁組（P＝0.000）；甲狀腺乳頭狀癌未轉移組新生血管密度高于甲狀腺腺瘤組（P＝0.005）及癌旁組（P＝0.000）；甲狀腺腺瘤組與癌旁組間新生血管密度差異無統計學意義（P＝0.919）。甲狀腺乳頭狀癌組織中新生血管密度隨leptin表達的強度增強而增（r＝0.88，P＜0.05），證明了瘦素參與甲狀腺乳頭狀癌組織中的血管生成和腫瘤的發展。

體外實驗的結果同樣證實了瘦素在甲狀腺癌進展中的作用。2010年Cheng［22］等發現用高濃度瘦素（125ng／ml）刺激PTC細胞系CGYH－W3不能引起腫瘤細胞的增殖，但細胞的侵襲能力卻有了顯著地增加。但在另一篇文獻中［21］，作者得到了不同的結論，他們的數據顯示瘦素能夠通過PI3K／AKT細胞通路促進PTC細胞系的增殖，并抑制了細胞的凋亡。2篇文獻結論的偏差可能與他們使用不同的PTC細胞系有關。2011年Cheng［23］用兩種甲狀腺乳頭狀癌細胞系K1和B－CPAP進行研究，發現瘦素能夠促進兩種細胞系的侵襲能力。瘦素通過誘導AKT和ERK磷酸化加強甲狀腺癌細胞的侵襲力，抑制AKT和ERK活化可以有效地阻礙細胞的遷移。2012年Cheng［24］研究得到DNA甲基化酶抑制劑和組蛋白脫乙酰酶抑制劑可以降低OBR的表達，胰島素可以上調OBR表達。

4 脂聯素及其受體

4.1 脂聯素分子生物學的研究

1995年Scherer等首次在小鼠前脂肪細胞中發現一種與補體C1q相似的基因，隨后在人體脂肪細胞中發現類似基因，位于3號染色體q27區。人脂聯素由脂肪細胞產生，244個氨基酸組成的多肽，包括N端分泌信號肽、氨基端非螺旋功能區、膠原樣結構域以及C端球形結構域四個部分。雖然其基因與補體C1q相似，但球形區的三級空間結構與TNF－α非常相似。脂聯素在血漿中的含量很低，大約5～10μg／mL，占所有血漿蛋白的0.01%。

脂聯素發揮作用主要依靠其受體，目前發現它有兩種受體：ADIPOR1和ADIPOR2。一種同源于G蛋白偶聯受體，另一種與鈣粘素家族受體相似。但有研究報道，T－鈣黏素可能是脂聯素的第3種受體，主要表達在內皮細胞和平滑肌中。其受體能影響其下游區的腺苷酸激酶，從而影響體內細胞的代謝速率。在小鼠中脂聯素受體的表達與體內胰島素水平有關，尤其在骨骼肌和脂肪組織中，另外可以降低小鼠糖尿病的發?。?5］。

脂聯素主要功能是調節物質的代謝，如葡萄糖的調節，脂肪酸的分解等。另外已證明脂聯素有抗動脈粥樣硬化、抗炎癥和抗胰島素抵抗的作用。人脂聯素定位于3q27，該位點與2型糖尿病和代謝綜合征密切相關，所以它具有抗糖尿病的特性。有研究報道脂聯素在肥胖者中含量較低，與肥胖比例成反比。

4.2 脂聯素及其受體與甲狀腺癌的關系

目前，脂聯素及其受體與甲狀腺癌的研究文獻較少，還沒有比較明確的作用機制。Mitsiades等［26］認為脂聯素及其受體可能與甲狀腺癌的患病風險呈反相關。2011年，他的首次研究了在體內外脂聯素及其受體在甲狀腺癌中的表達情況。作者選取了175名甲狀腺癌患者和107名正常對照者，檢測其血清中的脂聯素含量，結果為甲狀腺癌患者組的血清脂聯素低于正常對照組。在進一步的研究中作者利用免疫組化的方法檢測了82名甲狀腺癌患者的病理組織中的脂聯素受體ADIPOR1和ADIPOR2，然后，在基因水平檢測了40名患者病理組織中脂聯素及其受體。最后，用SW579和BHP7兩種甲狀腺癌細胞系研究了脂聯素對其生長、生殖和凋亡的影響。他們的結果提示在細胞和組織中都檢測到脂聯素受體的表達，但脂聯素對細胞的生長、生殖和凋亡的作用不明顯。

Lin等［27］研究了甲狀腺癌患者在停止使用甲狀腺素片治療前后的血清脂聯素變化和相關甲狀腺激素的關系。其發現停藥前后血清脂聯素含量沒有明顯變化，在Botella－Carretero等［28］的研究中也得到了同樣的結果。Lin等還發現脂聯素與游離的甲狀腺素（FT4）之間有獨立的線性關系（r＝0.61，P＜0.01），與年齡、性別和肥胖等因無關。但目前還沒有其他研究證明此結論。

5 瘦素、脂聯素及其受體的研究前景

目前，許多實驗研究已證實脂肪因子與某些癌癥的發展、轉移有關，尤其是瘦素、脂聯素及其受體。但在甲狀腺癌與瘦素、脂聯素及其受體關系的研究較少，所以還需要大量的體內外實驗來研究瘦素、脂聯素及其受體在甲狀腺癌中的表達、作用和信號傳導通路等問題。這些問題的解答有助于加深我們對甲狀腺癌發生發展機制的理解，也有助于甲狀腺癌的預防，早期診斷和治療。

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