脂聯素水平、體重指數及脂質代謝紊亂與乳腺癌的發生相關性

王 艷，張淑琴

（天津市紅橋醫院 檢驗科，天津 300131）

乳腺癌是一種嚴重危害女性身體健康的常見惡性腫瘤，其發生、發展是基因、環境、飲食、肥胖等多種因素參與的共同結果。以往研究也發現肥胖與絕經后乳腺癌的發生密切相關［1，2］，肥胖會使絕經后的婦女乳腺癌的發病風險增加30%－50%［3］，但其具體機制仍未闡明。肥胖可能與脂質代謝紊亂、脂肪組織分泌的生物活性因子、飲食有關，本研究通過分析脂肪細胞因子血清脂聯素（Adiponectin）、體重指數（Body Mass Index）、及血脂水平來分析其與絕經后女性乳腺癌發生、發展的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 乳腺癌組 2009年1月－2011.12月在我院首次診斷并接受手術治療的82例病人，年齡48－69歲，平均年齡55.2±5.1歲。TNM 分期（1997年國際抗癌聯盟臨床分期）Ⅰ期35例，Ⅱ期28，Ⅲ期19。病理分型為浸潤性導管癌51例，浸潤性小葉癌23例，粘液腺癌等其他病理類型8例。腋窩淋巴結轉移（LNM＋）44例，腋窩淋巴結未轉移（LNM—）38例。

1.1.2 乳腺良性病變組：65例，年齡48－66歲，平均年齡53.2±6.1歲為同期我院確診為乳腺纖維腺瘤、乳腺增生、乳腺囊腫等乳腺良性病變的門診及住院病人。

1.1.3 正常對照組：70例，年齡47－69歲，平均年齡52.9±5.7歲，同期在我院門診查體的健康女性。經體格檢查及乳腺超聲檢查無乳腺良惡性疾病，及無其他腫瘤病史及家族史。三組研究對象選取的均為絕經后女性

1.2 標本采集及測定

1.2.1 標本所有受試者均隔夜空腹12小時以上，清晨抽取靜脈血，測定 TG、TC、HDL－C、LDL－C、APOA1、APOB。同時抽取靜脈血3 ml后，3 000 r／min離心10分鐘，分離血清，－20℃保存。集中測定脂聯素，避免溶血及乳糜血。

1.2.2 物理檢測 測量受檢者身高、體重，計算BMI，BMI＝體重（kg）／身高（m）2

1.2.3 試劑和方法 采用日本東芝－FR全自動生化分析儀對所有收集的標本進行7項血脂水平測定，脂聯素測定采用SLT－1自動酶標分析儀測定。

1.2.4 統計學方法 統汁數據采用SPSSl7.0統計軟件進行統計分析，對檢測結果進行t檢驗、One－Way ANOVA，多重比較采用LSD和S－N－K法，Logistic回歸等統計方法。計量數據用±s表示，顯著性水平均建立在P＜0.05。

2 結果

2.1 乳腺癌、乳腺良性病變患者與健康對照組人群脂聯素及體重指數的比較 本研究結果顯示，乳腺癌組BMI值與正常對照組及乳腺良性病變組均存在差異（P＜0.05），有統計學意義。乳腺癌組血清脂聯素水平明顯低于對照組（P＜0.01），而乳腺良性病變組與正常對照組差異無統計學意義（P＞0.05）.（見表1）

表1 良惡性乳腺疾病組與正常對照組BMI、血清脂聯素水平（±s）組別 例數 BMI（kg／m2） 脂聯素（mg／L）乳腺癌組 82 25.04±3.51※＃ 8.12±2.87※※乳腺良性病變組 65 23.38±3.05 9.41±2.46正常對照組70 22.42±2.72 10.52±2.76注：與健康對照組比較，※P＜0.05，※※P＜0.01；與乳腺良性病變組比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01

2.2 乳腺癌組有否淋巴結轉移者脂聯素及體重指數的比較 淋巴結轉移組與淋巴結未轉移組BMI無統計學意義，而血清脂聯素水平差異有統計學意義（P＜0.01）。（見表2）

2.3 乳腺癌、乳腺良性疾病患者與健康對照組人群血脂水平比較 乳腺癌組與正常對照組之間TG、HDL－C水平差異有統計學意義（P＜0.01）。乳腺癌組與乳腺良性病變組TG、HDL－C水平差異存在統計學意義（P＜0.01和P＜0.05）。其余幾項血脂在三組之間比較，均無統計學差異。（見表3）

表2 乳腺癌患者淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組BMI、血清脂聯素水平（±s）組別 例數 BMI（kg／m2） 脂聯素（mg／L）有淋巴結轉移組 44 24.32±2.56 7.05±2.65※※無淋巴結轉移組38 24.01±4.27 10.42±2.27注：與無淋巴結轉移組比較，※P＜0.05，※※P＜0.01。

表3 三組受試者血脂含量比較（±s）項目 乳腺癌組 乳腺良性病變組 健康對照組TG 1.59±0.65※※＃＃1.17±0.67 1.08±0.62 TC 4.29±0.84 4.11±0.94 4.07±0.66 HDL－C 1.14±0.29※※＃ 1.31±0.34 1.37±0.34 LDL－C 2.67±0.85 2.63±0.91 2.52±0.95 APOA1 1.48±0.32 1.44±0.34 1.42±0.31 APOB 0.69±0.19 0.68±0.21 0.62±0.22注：與健康對照組比較，※P＜0.05，※※P＜0.01，與乳腺良性病變組比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01

2.4 乳腺癌的發病與多因素Logistic回歸分析

以乳腺癌為因變量，脂聯素水平、BMI、血脂為自變量，逐步剔除作用不顯著的變量，結果顯示：脂聯素水平、BMI、TG、HDL－C納入回歸公式，BMI、TG 與乳腺癌的發生呈正相關，而脂聯素、HDL－C與乳腺癌的發生呈負相關。OR值分別為1.120（95%CI：1.017－1.209），1.117（95%CI：1.046－1.193），1.879（95%CI：1.483－3.076）和 0.035（95%CI：0.007－0.162）

3 討論

大多數流行病學研究也已證實肥胖與乳腺癌有關，一般認為體重與乳腺癌的發病成正相關，BMI是測量人體超重與肥胖的指標，國內外已把BMI作為研究肥胖與乳腺癌的關系的常用指標。楊玲［4］等研究提示：體重指數每增加一個等級，患乳腺癌的危險性相應增加（OR 4.76－10.76）。國際癌癥研究署（IRAC）在病例對照研究和人群研究中都一致觀察到：在絕經后女性中，無論是結腸癌還是乳腺癌都存在一個與超重和肥胖中度相關的相對危險（OR＜2.0）［5］。本次研究結果顯示乳腺癌組BMI值高于正常對照組及乳腺癌良性病變組，有統計學意義（P＜0.05），這也以往的研究結果相一致。大量研究顯示體重指數的增加與乳腺癌的發生有相關性，其影響機制可能是：體量指數增高即肥胖的病人尤其是絕經后肥胖的病人因其脂肪組織中的雄性激素前體雄烯二酮的增多以及芳香化酶的活性增加，促進體內雄烯二醇轉化為雌激素，使血中游離雌激素的水平增高，而乳腺癌又是雌激素依賴性的一種腫瘤，從而促進乳腺癌的發生。

脂聯素是由脂肪組織分泌的一種激素蛋白，在人體血漿中含量豐富，不僅在糖脂類代謝中發揮重要作用，其在與肥胖相關的乳腺癌等惡性腫瘤的發生發展中也占據重要地位。本研究結果顯示乳腺癌組脂聯素值顯著低于正常對照組，有統計學意義（P＜0.01），有淋巴結轉移組脂聯素值顯著低于無淋巴結轉移組，有統計學意義（P＜0.01），并且通過Logistic回歸分析顯示低脂聯素血癥可以增加絕經后乳腺癌的發病風險。Miyoshi等［6］研究也發現低脂聯素血癥水平的婦女乳腺癌危險高于高血清脂聯素的婦女，表明血清脂聯素降低與乳腺癌的發病風險呈正相關。Takaham［7］等發現在正常乳腺上皮細胞和乳腺癌上皮細胞中均存在脂聯素受體（Adipo Rl和AdipoR2）。有研究發現脂聯素能通過其受體抑制MCF27乳腺癌細胞的增殖［8］，因此脂聯素通過其受體可直接抑制乳腺癌細胞增殖。實驗研究表明脂聯素在生理濃度范圍內能明顯抑制 MAD－MB－231癌細胞增殖，延長對脂聯素的處理時間可以引MAD－MB－231細胞停止生長，甚至凋亡，說明脂聯素對癌細胞生長有直接的控制作用［9］，也為低脂聯素血癥是乳腺癌發病危險因素學說加以佐證。脂聯素參與乳腺癌的發生發展的機制尚不明確，但通過以往的實驗研究可以從三個方面闡述其作用，1.脂聯素通過在體內對乳腺癌上皮細胞的脂聯素受體Adipo R1／R2起旁分泌／內分泌生長抑制作用從而抑制癌細胞有絲分裂［8］。2.脂聯素可以誘導血管生成抑制作用［10］。脂聯素通過抑制內皮細胞分裂與遷移，促進內皮細胞死亡凋亡及抑制血管平滑肌的生成［11］，從而抑制新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長及轉移。3.過調節雌激素、胰島素發揮作用。雌激素可促進乳腺癌細胞的增殖，而脂聯素水平與循環雌激素水平呈負相關。脂聯素水平的降低導致胰島素抵抗，慢性高胰島素血癥，胰島素水平的升高導致肝臟組織中和血液中類胰島素生長因子結合蛋白IGFBP1、IGFBP2水平降低，胰島素和IGF1信號通道通過胰島素受體及IGF1受體的結合激活信號通道，從而上調乳腺癌細胞的血管內皮生長因子（VEGF）分泌，促進乳腺癌細胞增殖抑制凋亡，從而促進乳腺癌的發生。

本研究對六項血脂指標與乳腺癌的關系進行統計分析，結果顯示乳腺癌患者中TG水平高于正常對照組及乳腺良性病變組，而HDL－C低于正常對照組及乳腺良性病變組，差別均有統計學意義。其他四項血脂指標三組間比較均無統計性差異。經多因素Logistics逐步回歸分析，結果顯示TG為乳腺癌發生的危險因素，而HDL－C是乳腺癌的保護因素。鄧芳［12］等研究也發現脂質代謝紊亂伴隨肥胖是乳腺癌的發病危險因素。國外的研究資料表明，與健康人相比，乳腺癌患者存在較高血脂水平，且脂質代謝紊亂可能參與乳腺癌的發生發展，可能的機制是1.高濃度TG可以導致性激素結合蛋白（睪酮－雌二醇結合球蛋白）減少，產生高濃度的游離雌激素［13］，雌激素可以刺激乳腺癌細胞增殖，從而促進乳腺癌的發生與轉移。2.血液中高濃度的脂質容易被氧化，生成脂質過氧化產物，產生過多自由基，從而導致細胞突變［14］。3.乳腺癌患者自身氧化－抗氧化功能失衡，導致參與抗氧化過程的維生素C（VitC）、維生素E（VitE）濃度下降，VitC、Vit E具有抗氧化功能，并能清除體內自由基、阻斷致癌物的合成，Vit C是膽固醇轉化為膽汁酸的限速酶7a－羥化酶的輔助因子，VitC濃度降低導致7a－羥化酶催化效率降低，膽固醇轉化為膽汁酸受阻，血清膽固醇水平升高并且Vit C還能調節脂蛋白脂酶（LPL）的活性，VitC濃度降低導致LPL活性下降，從而導致血清中HDL－C濃度降低，TG濃度升高。

本研究發現低脂聯素血癥，體重指數增加及脂質代謝紊亂是乳腺癌的發病的危險因素，這也可說明脂聯素與糖脂代謝異常可能是肥胖與乳腺癌相關的內在機制.血清脂聯素水平可作為乳腺疾病診斷的一種臨床標記物同時控制體重及積極干預脂質代謝異常預防乳腺癌發生的有效措施。

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