子宮頸癌同步放化療前瞻性隨機對照研究

李魁秀，牛書懷，宋藏珠，房朝輝，樊曉妹，劉 紅

（河北醫科大學第四醫院婦瘤科，河北石家莊050011）

·論 著·

子宮頸癌同步放化療前瞻性隨機對照研究

李魁秀，牛書懷，宋藏珠，房朝輝，樊曉妹，劉 紅

（河北醫科大學第四醫院婦瘤科，河北石家莊050011）

目的觀察子宮頸癌同步放化療的臨床療效。方法將2007年7月—2008年12月159例子宮頸癌患者隨機分成同步放化療組與單純放療組，其中154例完成治療。75例子宮頸癌患者采用外照射（B點總劑量50.4～52Gy）同時順鉑（cisplatin，DDP）加5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）（FP）方案化療（DDP 70mg/m2，5-Fu 2 400mg/m2），并給予高劑量率腔內后裝治療（A點總劑量36～42Gy）。79例采用單純放療。2組均在放療結束后1個月評價療效。療效較差者（部分緩解者）給予FP方案鞏固化療2～4個療程。結果154例子宮頸癌患者總生存率為69.5％，單純放療組為65.8％，同步放化療組73.3％，2組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。經單因素及多因素分析，只有近期療效是影響預后的獨立因素（P＜0.05）。同步放化療組與單純放療組相比，Ⅲ～Ⅳ度白細胞下降者較多（P＜0.05），但經及時治療后均得以恢復。結論同步放化療治療中晚期宮頸癌沒有提高生存率，不良反應較大，但可耐受，其確切療效尚需全國范圍內大宗病歷前瞻性隨機對照研究。

宮頸腫瘤；放射療法；藥物療法；治療結果

中晚期宮頸癌的治療以放療為主，放療后仍有30％～40％患者治療失敗［1］，如何提高宮頸癌放療的療效是婦瘤專業研究的重點和熱點。自1999年以來，有多項研究結果［2-5］表明，同步放化療能顯著提高宮頸癌患者放療的療效，降低死亡風險。但近些年來也有作者研究［6-8］表明宮頸癌同步放化療沒有提高宮頸癌療效。因此，為觀察中晚期宮頸癌同步放化療的作用，本院自2007年7月—2008年12月對159例中晚期宮頸癌進行同步放化療和單純放療隨機對比研究，探討同步放化療的療效及放化療毒性反應，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：159例宮頸癌患者隨機分為2組，同步放化組79例，單純放療組80例。年齡34～70歲，中位52歲，均經病理檢查確診為宮頸癌，其中鱗癌155例，腺癌4例，按國際婦產科聯盟分期法確定臨床分期ⅡB期82例、ⅢA期7例、ⅢB期70例。卡氏評分均＞70分。其中154例順利完成治療可評價療效，同步放化組75例，單純放療組79例。2組患者年齡、分期、病理類型、鱗癌病理分級、病變分型、腫瘤大小等臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方式：所有患者均行體外放射加腔內后裝治療，同步放化療組行順鉑（cisplatin，DDP）加5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）方案化療2個周期。治療期間每周行婦科、血常規檢查，每月查肝腎功能，觀察腫瘤退縮情況，記錄不良反應并對癥處理。治療結束后門診定期復查。

1.2.1 放射治療：采用6-MV加速器體外放療，X線模擬機下骨性標記確定，上界在L4～5，下界在閉孔或坐骨結節下緣，外界在真骨盆外1.0～1.5cm。射野大小，前后野一般為15～17cm×16～17cm。先盆腔前后兩野對穿照射，5次/周，1.8～2.0Gy/次，骨盆中平面劑量28～30Gy后改為盆腔四野照射，B點總劑量50.4～52Gy，四野照射同時行192Ir高劑量率腔內后裝治療，A點總劑量36～42Gy，后裝治療當日不行盆腔外照射。如宮頸腫瘤直徑＞4cm，行后裝消瘤治療1～2次，給予源旁10mm為參考點，劑量10 Gy/次，不計入A點總劑量。

1.2.2 化療：放療開始的同時行FP方案化療。采用DDP 70mg/m2分3d靜脈滴注，5-Fu 2 400mg/m2第1～4天靜脈泵持續滴注，28d為1個周期，放療期間共用2個周期；2組患者于治療結束后依病情酌情繼續FP化療2～4個周期。

1.3 療效評定：近期療效參照WHO對實體瘤的評價標準。完全緩解為腫瘤完全消退，維持4周以上；部分緩解為腫瘤體積縮小≥50％，維持4周以上；無效為腫瘤體積縮小＜50％，維持4周以上；進展為腫瘤增大25％以上或有新病灶出現。所有病灶均在治療結束1個月時評價近期療效，以后定期門診復查評價遠期療效。

1.4 隨訪：全部患者隨訪44個月以上，失訪2例，隨訪率為98.7％。失防患者自失訪之日按死亡計算。

1.5 統計學方法：應用SPSS13.0統計軟件進行分析，計數資料以百分數表示，采用Kaplan-Meier法計算生存率，用Log-rank檢驗比較組間生存率。生存時間從治療開始之日計算。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效：隨訪44個月以上，154例子宮頸癌患者總生存率為69.5％，同步放化療組73.3％，單純放療組為65.8％，2組相比差異無統計學意義（χ2= 0.791，P＞0.05）。

2.2 臨床分期與預后：Ⅱb期單純放療組生存率68.3％，同步放化組為77.5％，2組相比差異無統計學意義（χ2=0.638，P＞0.05）。Ⅲ期患者單純放療組為63.2％，同步放化療組68.6％，2組相比差異無統計學意義（χ2=0.187，P＞0.05）。

2.3 腫瘤大小與預后：宮頸局部腫瘤≤4cm患者單純放療組生存率79.2％，同步放化組為83.3％，2組相比差異無統計學意義（χ2=0.123，P＞0.05）。宮頸局部腫瘤＞4cm患者單放組生存率為60.0％，同步放化療組70.2％，2組相比差異無統計學意義（χ2=0.823，P＞0.05）。

2.4 近期療效與預后：完全緩解患者單純放療組生存率75.6％，同步放化組為80.0％，2組相比差異無統計學意義（χ2=0.191，P＞0.05）。部分緩解患者單純放療組為55.3％，同步放化療組63.3％，2組相比差異無統計學意義（χ2=0.238，P＞0.05）。

2.5 病理因素與預后：2組在病理類型（鱗狀細胞癌和腺癌）、鱗癌病理分級（Ⅰ～Ⅲ）、病變分型（結

節型、菜花型、潰瘍型）方面，單純放療組與同步放化療組生存率相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.6 單、多因素分析臨床病理因素與預后的關系：單因素分析154例子宮頸癌患者分期、腫瘤大小、病理類型、宮頸病變分型、近期療效與預后的關系，近期療效是影響預后的因素（χ2=8.116，P＜0.01）。多因素分析上述臨床病理因素與154例子宮頸癌患者預后的關系，只有近期療效是影響預后的獨立因素（P＜0.05）。

2.7 放化療毒性反應：2組患者治療中都有食欲差、厭油膩、惡心、大便次數增多等胃腸道反應，同步放化療組程度較重。同步放化療組中Ⅲ～Ⅳ度白細胞下降發生率為12.0％，單純放療組為1.27％，2組相比差異有統計學意義（P＜0.05），但經及時升白治療后短期內均得以恢復。同步放療組放射性直腸炎便血有4例，單純放療組有3例，2組放射性膀胱炎各有1例，2組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

外照射加腔內治療是中晚期宮頸癌的經典治療方法，但治療后仍有患者盆腔腫瘤復發或遠處轉移播散。為提高宮頸癌局部控制率、減少盆腔復發及遠處轉移，近十幾年來，國內外很多作者采用同步放化療治療宮頸癌，多數結果表明同步放化療與單純放療相比可提高患者的生存率9％～18％［2-5］。同步放化療能提高療效的理論基礎，化療和放療對不同周期的腫瘤細胞敏感性不同，同步放化療較單一治療作用范圍更廣；化療可使腫瘤細胞的周期停滯在對放療敏感的G2、M期，啟動非增殖細胞進入增殖周期并對放療敏感；化療可以抑制放療后腫瘤細胞的DNA修復過程，而放療可提高腫瘤細胞對化療敏感性，進一步縮小腫瘤體積；同步放化療并不延長放療的照射時間。董春莉等［4］探討同步放化療治療136例中晚期宮頸癌的療效，單純放療組1、3、5年生存率分別為80.9％、60.3％、50.0％，放化療組1、3、5年生存率分別為88.2％、75.0％、66.2％（P＜0.05），認為局部晚期宮頸癌同步放化療優于單純放療，能提高患者生存率，降低遠處轉移率。余健等［5］采用同步放化療治療100例中晚期宮頸癌患者，隨機分為2組，單純放療組50例，同步放化療組50例，同步放化療組與單純放療組的5年生存率分別為64％、44％（P＜0.05），認為同步放化療治療中晚期宮頸癌，可提高近期療效，改善生活質量，應作為中晚期宮頸癌的主要治療手段。

但國內外也有少數學者［6-8］通過對局部晚期宮頸癌的同步放化療研究后得出不同的結論。Pearcey等［6］報道加拿大國立癌癥中心臨床試驗組進行的一項前瞻性隨機期臨床研究，259例子宮頸癌患者隨機地分入單純放療組（盆腔外照射+腔內治療）和同步放化療組（順鉑40mg/m2，1次/周，放療同單純放療組）；結果253例患者被評估，中位隨訪82個月，2組無進展生存率差異無統計學意義（P＞0.05），3年和5年總的生存率差異亦無統計學意義（分別為69％和66％與62％和58％，P＞0.05）；在這項試驗中，同步放化療患者并沒有明顯獲益。Negi等［7］進行的一項隨機對照試驗亦有相似結果，102例宮頸癌ⅡA～ⅣA期患者，隨機分成治療組50例，對照組52例，2組均予60Co體外放療，DT 45Gy/20次，腔內照射A點參考劑量25Gy，治療組放療第2～5天、放療結束前5d分別予DDP 40mg/m2+5-Fu 500mg/m2化療，中位隨訪期36個月，生存率及局部控制率均無明顯差別。這2個試驗均顯示同時聯合放療對局部晚期宮頸癌的局部控制和生存率并沒有顯示出益處，所以作者認為要達到最佳的治療效果應該更加注意放療的細節。國內白萍等［8］總結158例宮頸癌患者單放和同步放化療的療效，結果全組5年生存率為66.3％，同步放化療未能提高5年生存率。

本研究中，154例子宮頸癌患者均隨訪44個月以上，總生存率為69.5％，同步放化療組73.3％，單純放療組為65.8％，2組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。同步放化療沒有明顯提高宮頸癌患者生存率。分析2組療效沒有顯著性差異的原因：①本文中化療劑量小于國外，同步放化療組的療效較國外低，本文方案中，DDP 70mg/m2分3d靜脈滴注，5-Fu 2 400mg/m2第1～4天靜脈泵持續滴注，而國外方案中，DDP75mg/m2第1天靜脈滴注，5-Fu 4 000mg/m2第1～4天靜脈泵持續滴注［2］。②本文中宮頸癌放療劑量大于國外，單純放療組療效較國外好，本文中B點總劑量50～52Gy，A點總劑量36～42Gy，且有后裝消瘤量，源旁10mm參考點10～20 Gy，不計入A點總劑量。國外B點總劑量約45Gy，A點總劑量25～30Gy［2］。并且本文中單純放療組和同步放化組在治療后1個月復查時，若宮頸局部療效不佳再給予DDP+5-Fu方案鞏固化療2～4個療程，有可能提高單純放療組療效。林貴山等［9］對宮頸癌治療后患者隨機分組進行鞏固化療，結果表明鞏固化療對提高生存率有益。宮頸癌同步放化療能否提高遠期療效尚有待于在全國范圍內積

累大量病例進一步進行前瞻性隨機對照研究。

本文經單因素和多因素分析腫瘤分期、腫瘤大小、病理類型、宮頸病變分型、近期療效與預后的關系，只有近期療效是影響預后的獨立因素。因此，對宮頸癌治療結束時療效不佳者可鞏固治療，以期望提高療效。

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（本文編輯：劉斯靜）

圖1 支架植入后股動脈完全不通

圖2 溶栓后再通

討 論球囊擴張及支架植入術已成為治療下肢動脈硬化閉塞癥的重要方法，對于股動脈閉塞病變常需植入支架，以保持動脈的暢通［1-5］。在球囊擴張或植入支架術中，一旦發生并發癥，后果往往嚴重，因為此類患者下肢動脈存在嚴重的狹窄或閉塞，常依靠側支血管供血，一旦術中損傷這些重要的側支，就會引起下肢嚴重的缺血，處理不及時會造成嚴重后果，甚至截肢。缺血30min，即可出現神經功能異常，完全缺血12～24h，將發生永久性功能喪失；肌肉缺血2～4h，即可出現功能改變，8～12h發生不可逆損傷［1］。本例術中由于急性血栓形成，將下肢的惟一一條股深動脈栓塞，使下肢處于完全缺血的狀態，發生急性缺血后，采取了積極地溶栓治療，經超聲、血管造影證實，左股動脈再通，又造成缺血再灌注損傷，加重骨骼肌缺血，進而造成骨筋膜室綜合征。

骨筋膜室綜合征是由于骨筋膜室內的內容物增加或容積減少而使其內的肌肉和神經缺血，導致肌肉組織發生壞死、神經麻痹等一系列綜合征［6］。缺血再灌注損傷和缺血后骨筋膜室綜合征一般由急性缺血肢體發生再灌注所致，常見于取栓術、溶栓術及旁路手術后，其發生率為12％～21％［7］。在血管成形術中出現相對較少，但后果嚴重，應引起高度重視。從本例的介入治療我們體會：①對于球囊擴張后血管造影未見明顯血流的，應先置入溶栓導管進行溶栓后再二期植入支架，擴張后不通說明堵塞血管的并非動脈硬化斑塊，而可能是陳舊的血栓，一期植入支架容易造成支架阻塞，溶栓后二期植入支架可避免支架急性閉塞，還可能減少支架植入的數量；②植入支架時要盡最大可能保留原有的側支，減少急性缺血事件的發生機會，除非能保證植入支架后的血管暢通。

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（本文編輯：劉斯靜）

PROSPECTIVE RANDOM IZIED CONTROLLED STUDY ON CONCURRENT
CHEMORADIOTHERAPY FOR CERVICAL CANCER

LIKuixiu，NIU Shuhuai，SONG Cangzhu，FANG Zhaohui，FAN Xiaomei，LIU Hong
（Department of Gynecologic Oncology，the Fourth Hospital of HebeiMedical University，Shijiazhuang 050011，China）

Objective To evaluate the clinical effect of concurrent chemoradiotherapy for cervical cancer.MethodsRadiotherapy alone（RT）or concurrent chemoradiotherapy（CCRT）were randomly administered to 159 patientswith cervical cancer in the hospital between July 2007 to December 2008.A total of154 out of159 patients completed the planned treatment.Seventy-five patientswith CCRT received pelvic radiotherapy（point B 50.4-52Gy）with two regimens of cisplatin-based chemotherapy concurrently and high-dose rate brachytherapy（point A 36-42Gy），while 79 patients received radiotherapy alone.Cisplatin-based chemotherapy comprised cisplatin（70mg/m2）and 5-fluorouracil（2 400mg/m2），repeated every four weeks for two cycles.All patients were evaluated clinical response after onemonth.Patients with partial response（PR）were administered consolidation chemotherapy with cisplatin-based chemotherapy（FP）for 2-4 cycles.ResultsOverall survival rate of 154 cases was 69.5％.No significant difference in survival rateswas found between CCRT（73.3％）and RT（65.8％）（P＞0.05）.The Log-Rank test and Cox regression analysis indicated only clinical response in short term had significant effect on overall survival（P＜0.05）.More patients with grade 3-4 leukopenia in the group CCRT were found（P＜0.05），but toxicitiesweremanageable with supportive therapy.ConclusionThis study did not show the benefit to survival by adding concurrent FP chemotherapy to radical RT as given in this trial.Cisplatin-based CCRT was tolerated.Good clinical response revealed favorable correlation to survival.Further prospective randomized trials of comparing CCRT with RT should be

uterine cervical neoplasms；radiotherapy；drug therapy；treatment outcome

R737.33

A

1007-3205（2013）06-0653-04

2012-12-24；

2013-04-18

李魁秀（1963-），女，河北秦皇島人，河北醫科大學第四醫院主任醫師，醫學碩士，從事婦科腫瘤診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.06.013

undertaken to confirm wethaer CCRT will improve survival for a large number of patients in China.