可溶性CD163水平與多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗的關(guān)系

李星宇，陳忠東

（南華大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南衡陽421001）

血紅蛋白清道夫受體可溶性CD163（soluble CD163，sCD163）是一種主要表達(dá)于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的CD分子，當(dāng)單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞活化時(shí)，CD163的胞外部分可以釋放到血液中，這種游離于血漿中的CD163分子片段被稱為可溶性CD163（sCD163）［1］。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中的 CD163表達(dá)水平較其他組織高得多，且肥胖患者血清sCD163的表達(dá)也較非肥胖健康個(gè)體明顯要高［2］。眾所周知，肥胖與多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）密切相關(guān)。PCOS是青春期少女和育齡婦女最常見的與代謝異常和生殖功能障礙密切相關(guān)的特殊疾病，因肥胖而引起的慢性炎癥反應(yīng)以脂肪組織內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤為主要特征［3］。已知活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)各種細(xì)胞因子，是導(dǎo)致胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的分子基礎(chǔ)之一［4］。該群體中 PCOS患病率為5%～10%［5］，約50%～70%的PCOS患者存在IR現(xiàn)象［6］。基于上述發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)將本研究關(guān)于血清sCD163水平與PCOS合并胰島素的關(guān)系報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2012年6月因月經(jīng)不調(diào)或不孕來本院首診PCOS患者245例，年齡18～47歲，所有患者均符合文獻(xiàn)［7］PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)（homeostasis modelassessment-insulin resistance，HOMAIR）［8］進(jìn)行分組，其中IR組133例，年齡18～46歲；非IR組112例，年齡18～47歲。另隨機(jī)選擇同期來本院健康體檢的123名的育齡健康女性作為對(duì)照組，年齡18～45歲。

1.2 指標(biāo)檢測 所有PCOS患者均測量其身高及體質(zhì)量數(shù)據(jù)，并描述是否合并黑棘皮癥。其中，身高要求赤足測量并精確到0.5cm，體質(zhì)量要求身著內(nèi)衣赤足測量并精確到0.5kg，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＝體質(zhì)量／身高2（kg／m2）。同時(shí)測量所有患者的腰圍數(shù)據(jù)（cm）。腰圍測量方法采用髂前上棘至第12肋下緣連線中點(diǎn)水平。

1.3 血清sCD163水平檢測 所有入選人群均在清晨空腹抽血2mL于無菌塑料管內(nèi)。3 000r／min離心10min，吸取上層血清約1mL于-80℃下保存。樣品收集完畢后，統(tǒng)一在室溫20℃下復(fù)溶后進(jìn)行檢測。血清sCD163水平的檢測采用ELISA法，其中試劑盒購自R＆D公司。按照定標(biāo)品繪制出定標(biāo)直線和方程后，根據(jù)樣品在450nm處的吸光度來確定受試對(duì)象的血清sCD163水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用GraphPad Prism5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水平α＝0.10）判斷計(jì)量數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布。兩組數(shù)據(jù)之間的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)之間的比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。兩組數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

血清sCD163水平在健康個(gè)體、非IR及IR患者中均不呈正態(tài)分布（P＜0.05）。健康對(duì)照組、非IR組、IR組血清sCD163的中位數(shù)（4分位間距）分別為1.14（0.76，1.70）、1.18（0.74，1.72）、1.74（0.67，3.07），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。其中，IR組顯著高于健康對(duì)照組（P＜0.05），且IR組高于非IR組（P＜0.05）。見圖1。IR組患者BMI（圖2A）和腰圍（圖2B）呈正相關(guān)（P＜0.05），但與其年齡不相關(guān)（圖2C，P＞0.05）；黑棘皮癥并不是影響sCD163的因素（圖2D，P＞0.05）。

圖1 IR組與非IR組及對(duì)照組血清sCD163水平比較

圖2 PCOS患者血清sCD163水平與其臨床特征的相關(guān)性

3 討 論

PCOS是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)多態(tài)性的綜合征。其遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等，嚴(yán)重影響了女性的生命健康和生活質(zhì)量。通過對(duì)PCOS患者采取減輕身體質(zhì)量及使用胰島素增敏劑類藥物等措施可以改善PCOS的臨床表現(xiàn)，這些研究顯示IR在PCOS的發(fā)生及發(fā)展中扮演著重要的角色［9-10］。近年研究表明，PCOS存在慢性炎癥的病理、生理過程，外周血中主要的慢性促炎性細(xì)胞因子，如C反應(yīng)蛋白、IL類、血漿纖溶酶原激活物抑制劑1、單核細(xì)胞趨化因子1水平等在PCOS患者中有不同程度的升高，而且卵巢組織中可見大量巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤［11-13］。此外，有文獻(xiàn)證明PCOS是一種復(fù)雜的與慢性炎癥及高氧化應(yīng)激相關(guān)的病理生理過程，其中包含高水平的糖化作用［14］，且炎癥和氧化應(yīng)激會(huì)促進(jìn)IR。

血紅蛋白清道夫受體CD163，表達(dá)在單核-巨噬細(xì)胞膜上，可作為巨噬細(xì)胞活化的標(biāo)志物，近年來的研究顯示它具有抗炎、抗氧化的重要功能。在某些腫瘤組織及急、慢性組織內(nèi)均可見CD163陽性巨噬細(xì)胞。sCD163的生物學(xué)功能目前知之甚少，有學(xué)者認(rèn)為，它與模型CD163一樣具有抗炎作用［15］。炎癥和氧化應(yīng)激水平增加均可促進(jìn)此過程，其血漿濃度與模型CD163成正比。目前，國內(nèi)外的研究多集中于其在疾病中的表達(dá)情況，并已證實(shí)在冠狀動(dòng)脈硬化、敗血癥及2型糖尿病［16］等眾多疾病中，sCD163是具有重要評(píng)估價(jià)值的血清學(xué)標(biāo)志物。研究表明，在非糖尿病患者中，特別是慢性炎癥和肥胖患者，血漿sCD163升高預(yù)示10年內(nèi)2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。PCOS患者存在慢性炎癥的病理生理過程，而sCD163有抗炎、抗氧化的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCOS合并IR患者血清sCD163水平較不合并IR的PCOS患者明顯增高，且與患者的腰圍和BMI指標(biāo)呈正相關(guān)性，結(jié)合sCD163是單核細(xì)胞活化標(biāo)志的這一事實(shí)，進(jìn)一步證實(shí)了PCOS合并IR患者的單核細(xì)胞處于活化狀態(tài)，單核細(xì)胞過度活化可能是PCOS合并IR發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。同時(shí)，結(jié)果也提示，血清sCD163可能還是PCOS合并IR的危險(xiǎn)因子或者病情評(píng)估標(biāo)志物。當(dāng)然，這還需要進(jìn)一步的隊(duì)列研究予以證實(shí)。由于多囊卵巢的病因及IR的病因尚不清楚，使得PCOS合并IR的病因更加模糊。

目前有研究認(rèn)為，PCOS合并IR的病因可能包括肥胖和PCOS本身，兩者在IR的發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面具有協(xié)同作用。對(duì)sCD163的研究可以進(jìn)一步闡述其在PCOS合并IR機(jī)制中的作用，有利于明確PCOS的發(fā)病機(jī)制，為科研和臨床治療提供新的途徑。

［1］Weaver LK，Hintz-Goldstein KA，Pioli PA，et al.Pivotal advance：activation of cell surface toll-like receptors causes shedding of the hemoglobin scavenger receptor CD163［J］.J Leukoc Biol，2006，80（1）：26-35.

［2］Sporrer D，Weber M，Wanninger J，et al.Adiponectin downregulates CD163whose cellular and soluble forms are elevated in obesity［J］.Eur J Clin Invest，2009，39（8）：671-679.

［3］Weisberg SP，McCann D，Desai M，et al.Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue［J］.Clin Invest，2003，112（12）：1796-1808.

［4］Xu H，Barnes GT，Yang Q，et al.Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesityrelated insulin resistance［J］.Clin Invest，2003，112（12）：1821-1830.

［5］Azziz R，Woods KS，Reyna R，et al.The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population［J］.Clin Endocrinol Metab，2004，89（6）：2745-2749.

［6］Farrell K，Antoni MH.Insulin resistance，obesity，inflammation and depression in polycystic ovary syndrome：biobehavioral mechanisms and interceptions［J］.Feril Steril，2010，94（5）：1565-1574.

［7］郁琦.多囊卵巢綜合征診治標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2007，23（6）：474-477.

［8］李寶毅，謝云.HOMA評(píng)估法及其研究進(jìn)展［J］.中國糖尿病雜志，2008，16（2）：126-128.

［9］Repaci A，Gambineri A，Pasquali R.The role of low-grade inflammation in polycystic ovary syndrome［J］.Mol Cell Endocrinal，2011，335（1）：30-41.

［10］Galluzzo A，Amato MC，Giordano C.Insulin resistance and polycystic ovary syndrome［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2008，18（7）：511-518.

［11］Diamanti-Kandarakis E，Palioniko G，Alexandraki K，et al.The prevalence of 4G5Gpolymorphism of plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）gene in polycystic ovarian syndrome and its association with plasma PAI-1levels［J］.Eur J Endocrinol，2004，150（6）：793-798.

［12］石玉華，陳子江.多囊卵巢綜合征易感基因的研究進(jìn)展［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2007，42（5）：345-347.

［13］Barber TM，McCarthy MI，Wass JA，et al.Obesity and polycystic ovary syndrome［J］.Clin Endocrinal（Oxford），2006，65（2）：137-145.

［14］Diamanti-Kandarakis E，Katsikis I，Piperi C，et al.Increased serum advanced glycation end-products is a distinct finding in lean women with polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］.Clin Endocrinal（Oxford），2008，69（4）：634-641.

［15］Hogger P，Sorg C.Soluble CD163inhibits phorbol ester in lymphocyte proliferation［J］.Biochem Biophys Res Commun，2001，288（4）：841-843.

［16］Moller HJ，F(xiàn)rikke Schmidt R，Moestrup SK，et al.Serum soluble CD163predicts risk of type 2diabetes in the general population［J］.Clin chem，2011，57（2）：291-297.