烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎療效的影響

王艷玲，彭 曄，孟慶華，趙煥申，王永利

（1.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，河北石家莊050000；2.哈勵遜國際和平醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北衡水053000；3.河北省衡水市第三醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，河北衡水053000；4.河北省衡水市第二醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，河北衡水053000）

·臨床研究·

烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎療效的影響

王艷玲1，2，彭 曄2，孟慶華3，趙煥申4，王永利1*

（1.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，河北石家莊050000；2.哈勵遜國際和平醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北衡水053000；3.河北省衡水市第三醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，河北衡水053000；4.河北省衡水市第二醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，河北衡水053000）

流感病毒A型，H1N1亞型；烏司他丁；奧斯他韋

2009年3月起源于墨西哥和美國西南部的甲型H1N1流感是由變異后的新型甲型H1N1流感病毒［1］引起的急性呼吸道傳染病，它具有人群普遍易感性。甲型H1N1流感重癥患者病情發(fā)展非常迅速，甚至并發(fā)重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。臨床上治療甲型H1N1流感病毒的藥物主要為兩大類：一類為神經(jīng)氨酸酶抑制劑——奧司他韋（oseltamivir，達(dá)菲）［2］，其對于病情嚴(yán)重、發(fā)病以后病情呈動態(tài)惡化的甲型H1N1重癥患者的治療效果被普遍公認(rèn)；另一類為廣譜蛋白酶抑制劑——烏司他丁（ulinastatin），它雖然沒有抑制或殺滅重癥甲型H1N1流感肺炎病原體的能力，但卻對甲型H1N1流感重癥患者并發(fā)的重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭癥狀［3］產(chǎn)生有益的治療效果。目前尚未有重癥甲型H1N1流感肺炎應(yīng)用烏司他丁的報道，故我們隨機(jī)選擇2009年5月—2010年12月哈勵遜國際和平醫(yī)院、河北省衡水市第二醫(yī)院及河北省衡水市第三醫(yī)院收治的重癥甲型H1N1流感肺炎患者48例，給予烏司他丁聯(lián)合磷酸奧司他韋治療，旨在探討烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎療效的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象：選擇河北省衡水市三家醫(yī)院收治的重癥甲型H1N1流感肺炎患者96例，隨機(jī)分為2組。治療組48例，男性10例，女性38例（孕婦26例），年齡1～50歲，平均（24.7±11.6）歲；對照組48例，男性14例，女性34例（孕婦21例），年齡1～40歲，平均（25.1±11.7）歲。所有患者既往均無基礎(chǔ)性疾病。2組年齡、性別、白細(xì)胞計數(shù)、起病時間、肝腎功能指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均以RT-PCR法檢測咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸，病毒核酸檢測結(jié)果均呈陽性。參照衛(wèi)生部辦公廳《甲型H1N1流感診療方案》（2009年第3版）診斷標(biāo)準(zhǔn)。①持續(xù)高熱＞3d；②劇烈咳嗽，咳膿痰、血痰，或胸痛；③呼吸頻率快，呼吸困難，口唇紫紺；④意識改變，反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等；⑤嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；⑥影像學(xué)檢查有肺炎征象；⑦肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等心肌酶水平迅速增高；⑧原有基礎(chǔ)疾病明顯加重。

1.3 治療方法：①治療組自入院明確診斷為重癥甲型H1N1流感肺炎起即將烏司他丁20萬U加入到20mL生理鹽水中靜脈注射并同時給予奧斯他韋治療，每日2次，連用7d。②對照組僅給予奧斯他韋治療。2組均根據(jù)病情需要采用綜合治療措施。①奧斯他韋抗病毒治療，成人75mg口服，每日2次。兒童依據(jù)體質(zhì)量給藥，15kg以下給藥30mg，每日2次；15～23kg給藥45mg，每日2次；24～40kg給藥60mg，每日2次；＞40kg時給藥劑量同成人。②出現(xiàn)低氧血癥或呼吸衰竭情況時，及時給予相應(yīng)的治療措施，包括吸氧、無創(chuàng)機(jī)械通氣或有創(chuàng)機(jī)械通氣。③病情嚴(yán)重者（如果出現(xiàn)感染中毒性休克合并急性呼吸窘迫綜合征），給予小劑量糖皮質(zhì)激素治療。④合并細(xì)菌感染時，根據(jù)藥敏結(jié)果給予抗菌藥物治療。⑤出現(xiàn)其他臟器功能損害時，給予相應(yīng)支持、營養(yǎng)、對癥治療。

1.4 觀察指標(biāo)；于患者服用奧斯他韋治療第1天和第7天時分別記錄2組血?dú)夥治觥⒀鹾现笖?shù)、呼吸頻率、心率、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能指標(biāo)，并記錄應(yīng)用奧斯他韋治療第7天時2組的死亡例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料較比采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療后相關(guān)指標(biāo)比較：治療第1天時，2組氧分壓、氧合指數(shù)、心率、呼吸頻率、C反應(yīng)蛋白差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療第7天時，與對照組比較，治療組氧分壓及氧合指數(shù)均明顯升高，心率、呼吸頻率及C反應(yīng)蛋白均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療第1天時比較，治療第7天時2組氧分壓及氧合指數(shù)均明顯升高，心率、呼吸頻率及C反應(yīng)蛋白均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組不良反應(yīng)及死亡例數(shù)比較：治療第7天時，復(fù)查2組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和肌酐水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2組死亡例數(shù)差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 2組治療后氧分壓、氧合指數(shù)、心率、呼吸頻率及C反應(yīng)蛋白比較 （n=48，±s）

表1 2組治療后氧分壓、氧合指數(shù)、心率、呼吸頻率及C反應(yīng)蛋白比較 （n=48，±s）

*P＜0.01與1d比較（t檢驗）

組別氧分壓（mmHg）氧合指數(shù)心率（次/min）呼吸頻率（次/min）C反應(yīng)蛋白（mg/L）1d 7d治療后50.0±3.3 91.4±2.7*190.2±3.9 391.3±3.4*120.3±10.8 76.9±7.0*31.6±3.9 18.5±1.5*0.8±0.2 0.2±0.1 1d 7d 1d 7d 1d 7d 1d 7d *對照組50.3±3.9 89.3±4.8*189.0±5.0 289.0±2.8*119.6±12.9 85.8±6.3*31.9±3.9 27.6±3.2*0.8±0.2 0.3±0.1*t 0.28 2.63 1.30 161.85 1.32 7.80 0.44 17.93 0.94 5＞0.05＜0.05 2.14 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.0

表2 2組治療第7天時不良反應(yīng)及死亡例數(shù)比較 （n=48，±s）

表2 2組治療第7天時不良反應(yīng)及死亡例數(shù)比較 （n=48，±s）

組別丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U/L）肌酐（μmol/L）死亡（例數(shù)）治療組30±15 123±32 1對照組29±16 126±34 1 t或χ20.32 0.45 0.00 P ＞0.05＞0.05＞0.05

3 討 論

甲型H1N1流感病毒有明顯的嗜肺、嗜心臟趨勢［4-5］，由于部分人群對甲型H1N1流感病毒沒有基礎(chǔ)免疫力，被感染后機(jī)體常出現(xiàn)過度的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致甲型H1N1流感患者特別是重癥患者病情迅速發(fā)展。目前治療甲型H1N1流感病毒的主要藥物奧司他韋在臨床廣泛應(yīng)用，但對于重癥甲型H1N1流感肺炎的治療效果并不理想。本研究結(jié)合烏司他丁藥理學(xué)作用及臨床應(yīng)用價值，探討烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎療效的影響。

烏司他丁又稱尿抑制素（ulinastatin）［6］，它是從健康成年男性新鮮的尿液中分離純化得到的一種糖蛋白，為廣譜蛋白酶抑制劑。臨床上應(yīng)用于治療細(xì)胞溶酶體膜破裂、水解酶外溢且功能亢進(jìn)引起的疾病，如治療休克和急性胰腺炎、在腫瘤化療中預(yù)防腎中毒以及在肝、腎移植手術(shù)中保護(hù)重要器官功能等［7］。也有文獻(xiàn)報道烏司他丁能使大鼠肺部腫瘤壞死因子α、髓過氧化物酶水平的急劇升高，有效抑制急性肺損傷，并能明顯改善肺泡間隔炎性細(xì)胞浸潤、水腫和出血癥狀；也能減少炎性細(xì)胞激活，降低肺濕重/干重比值，維持氧分壓，對急性肺損傷和（或）急性呼吸窘迫綜合征具有明顯的改善肺功能作用。

烏司他丁本身并沒有直接抑制和殺滅重癥甲型H1N1流感肺炎病原體的能力，只有在有效的抗感染和有力的呼吸支持、營養(yǎng)支持等綜合治療基礎(chǔ)上，才能抑制機(jī)體過度炎癥反應(yīng)，減輕肺組織的炎癥反應(yīng)程度，使肺的充血和滲出程度減輕，有效緩解患者病情。臨床表現(xiàn)為心率和呼吸頻率減慢，而氧分壓、氧合指數(shù)明顯上升。本研究結(jié)果顯示，在應(yīng)用烏司他丁治療第1天時，治療組氧分壓、氧合指數(shù)、C反應(yīng)蛋白、呼吸頻率、心率與對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；而應(yīng)用烏司他丁治療第7天時，可明顯升高氧分壓和氧合指數(shù)，顯著降低C反應(yīng)蛋白、呼吸頻率和心率。提示烏司他丁有效地阻斷了炎癥反應(yīng)的發(fā)展，減輕了肺組織的反應(yīng)程度，改善了患者預(yù)后。烏司他丁除常見的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)外，國內(nèi)文獻(xiàn)僅有少數(shù)患者出現(xiàn)過敏或皮疹，無過敏性休克和重要臟器損害報道。本研究結(jié)果還顯示，治療組轉(zhuǎn)氨酶和肌酐水平及病死率與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示烏司他丁與奧斯他韋合用在明顯改善患者生命體征和縮短病程的同時，并不增加病死率及肝腎功能損害，也未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，是一種相對安全的治療措施。

綜上所述，烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎具有明顯協(xié)同作用，且二者合用未增加病死率及肝腎功能損害，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。表明重癥甲型H1N1流感肺炎患者在綜合治療同時給予烏司他丁是一種相對安全的治療措施，為治療重癥甲型H1N1流感肺炎患者提供了新的治療思路。

［1］ Novel Swine-Origin Influenza A（H1N1）Virus Investigation Team.Emergence of a novel swine-origin influenza A（H1N1）virus in humans［J］.N Engl JMed，2009，361（1）：102.

［2］ 董振香，單平，王新慧.達(dá)菲［J］.中國新藥雜志，2003，12（11）：955-956.

［3］ XU L，REN B，LI M，et al.Ulinastatin suppresses systemic inflammatory response following lung ischemia-reperfusion injury in rats［J］.Transplant Proc，2008，40（5）：1310-1311.

［4］ GREGORY V，BENNETT M，THOMAS Y，et al Human infection by a swine influenza A（H1N1）virus in Switzerland［J］.Arch Virol，2003，148（4）：793-802.

［5］ KOBASA D，TAKADA A，SHINYA K，et al.Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus［J］.Nature，2004，431（7009）：703-707.

［6］ 邱書萍.烏司他丁的藥理及臨床應(yīng)用［J］.臨床和實(shí)驗醫(yī)學(xué)雜志，2007，6（11）：139.

［7］ 張廷偉.烏司他丁的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國藥房，2007，18（35）：2788-2789.

（本文編輯：劉斯靜）

R563.1

B

1007-3205（2013）08-0953-03

2013-04-15；

2013-08-03

王艷玲（1976-），女，河北深州人，哈勵遜國際和平醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事呼吸內(nèi)科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：wangyongli@gmail.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.08.036