HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者使用替比夫定治療1年的血肌酸激酶水平變化及處理

鄭建銘 張永信

（復旦大學附屬華山醫院感染病科 上海 200040）

全球及我國的多中心臨床試驗結果均顯示，替比夫定（telbivudine, LDT）的抗病毒活性和耐藥發生率均優于拉米夫定[1-3]。我們在臨床中觀察到，LDT在治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）時易引起患者的血肌酸激酶（creatine kinase, CK）水平升高。為此，我們通過回顧性研究和文獻分析，探討CK水平升高時的處理方法，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過查閱病例，選取2009年9月-2011年8月在我院門診就診的乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen,HBeAg）陽性CHB患者24例，其中男19例、女5例，平均年齡為32歲（19～57歲）。診斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]，但排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、人類獲得性免疫缺陷病毒等病毒感染和自身免疫性肝炎或其他活動性肝病患者；排除有嚴重活動性疾病（心、腦、腎病和糖尿病、神經精神疾病等）患者；排除酗酒、吸毒、懷孕和藥物濫用患者。使用過核苷（酸）類似物或12個月內使用過干擾素等免疫調節劑、細胞毒藥物或免疫抑制劑者不納入研究；已納入研究的患者除因病毒學突破加用阿德福韋酯（adefovir dipivoxil, ADV）外，如合并使用其它藥物的也不納入統計。

1.2 治療方法

患者口服LDT 600 mg、1次/d治療，且未因CK水平升高而停用藥物。如果出現病毒學突破，則按《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》要求檢查依從性并復查乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV）DNA水平，確認存在病毒學突破后可加用ADV 10 mg、1次/d治療。對患者每3個月隨訪1次，復查HBV DNA和CK水平以及肝、腎功能。

1.3 CK水平升高的定義

目前尚無統一的藥物相關CK水平升高分級標準，但有些臨床試驗將LDT相關CK水平升高分為4個級別：1級為（3～5）×正常值上限（upper limit of normal, ULN），2級為（5～7）×ULN，3級為（7～10）×ULN，4級為≥10×ULN[1]。在本研究中，我們將CK水平升高＞2×ULN定義為CK水平升高。但因CK水平受多種因素影響，故在對結果分析時仍將按上述臨床試驗的CK水平升高分級標準進行匯總和分析。對CK水平升高患者，要求其休息、避免劇烈運動，1～2周內予于復查；如此時已無明顯升高，則延長隨訪CK水平的時間。

1.4 統計學處理

使用Stata統計軟件7.0版本進行分析。檢驗結果以（均數±標準差）（±s）表示，組間比較用配對t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

24例患者使用LDT 600 mg/d治療前以及治療3、6、9和12個月后的血清谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、血肌酐（serum creatinine, SCr）、CK、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）、HBeAg和HBV DNA水平的化驗結果如表1所示。

表1 24例HBeAg陽性CHB患者使用LDT治療前后的化驗指標隨訪結果（x ±s）

LDT治療后血清ALT水平逐漸下降，在治療3、6、9和12個月后的值均較治療前有統計學差異（P分別=0.005 2、＜0.000 1、＜0.000 1和＜0.000 1）。ALT水平在治療6、9和12個月后均較治療3個月時有統計學差異（P分別=0.008 7、=0.003 5和=0.002 6）；在治療9和12個月后均較治療6個月時有統計學差異（P分別=0.049 4和=0.049 4）；但在治療12個月后較治療9個月時無統計學差異（P=0.264 7）。治療3、6、9和12個月后的ALT水平復常率分別為41.67%、75%、79.17%和91.67%。SCr水平均在正常范圍，最小值為43 μmol/L、最大值為 90 μmol/L。

LDT治療后CK水平逐漸升高，但在治療3和6個月后的值均較治療前無統計學差異（P分別=0.077 3和=0.108 5）；在治療9和12個月后均較治療前有統計學差異（P分別=0.005 3和=0.000 3）。CK水平在治療9個月后較治療6個月時有統計學差異（P=0.006 9）；在治療12個月后較治療9個月時有統計學差異（P=0.021 9）。治療前以及治療3、6、9和12個月后的CK水平異常率分別為8.33%、12.50%、16.67%、45.83%和79.17%。CK水平最高值為2 007 U/L，其中2例患者的CK水平最高值出現在治療9個月后，但在治療12個月后較前有所下降；17例患者的CK水平最高值出現在治療12個月后，占70.83%。CK水平升高達到3～4級的共有2例，治療9和12個月后各有1例，均占4.17%；CK水平升高＞5×ULN的有3例，多有勞累或劇烈運動的病史，有乏力感、無肌痛，肌力在4～5級，休息后復查CK水平有所下降。在不同隨訪時間，患者CK水平升高分級情況如表2所示。

表2 在不同隨訪時間CK升高水平分級的例數（n）

LDT治療后血清HBsAg水平較治療前下降，在治療6和12個月后均較治療前有統計學差異（P分別=0.002 4和=0.004 0）。但HBsAg水平在治療12個月后較治療6個月時無統計學差異（P=0.128 8）。治療6和12個月后的HBsAg轉陰率均為4.17%。

LDT治療后血清HBeAg水平逐漸下降，在治療3、6、9和12個月后均較治療前有統計學差異（P分別=0.003 5、=0.001 9、=0.002 1和=0.003 3）。HBeAg水平在治療9和12個月后均較治療3個月時有統計學差異（P分別=0.029 4和=0.0313），但在治療9和12個月后均較治療6個月時無統計學差異，在治療12個月后較治療9個月時也無統計學差異。治療3、6、9和12個月后的HBeAg轉陰率分別為0、8.33%、12.5%和16.67%。

LDT治療后血清HBV DNA水平逐漸下降，在治療3、6、9和12個月后均較治療前有統計學差異（P分別＜0.000 1、＜0.000 1、＜0.000 1和＜0.000 1）。HBV DNA水平在治療6、9和12個月后均較治療3個月時有統計學差異（P分別=0.001 2、=0.001 5和=0.039 6）；但在治療9和12個月后均較治療6個月時無統計學差異，治療12個月后較治療9個月時也無統計學差異。治療3、6、9和12個月后的HBV DNA轉陰率（定義為＜1 000 copies/ml）分別為25%、58.33%、75%和66.67%。有12.5%的患者在治療12個月后出現病毒學突破，經復查確認后加用ADV治療。

3 討論

CK水平受多種因素的影響，故在藥物的臨床研究中其輕度升高（1～2級，即＜7×ULN）的原因常不明確且無臨床意義。在LDT的臨床研究中，CK水平升高至3～4級才被定義為應予關注的臨床不良事件[1]。我們的研究發現，雖然LDT治療1年使得79.17%患者的CK水平升高，但升高至3～4級程度的患者比例只有4.17%，與謝蓉等[5]報道的LDT治療56周有3.7%的患者出現3～4級的CK水平升高結果相似。LDT治療致CK水平升高是常見現象，但沒有患者因CK水平升高而停用藥物。本研究中CK水平升高至＞5×ULN者有3例，多有勞累或劇烈運動的病史，有乏力感、無肌痛，肌力在4～5級左右，休息后復查CK水平有所下降。這一現象提示，在LDT治療期間，勞累或劇烈運動會導致CK水平顯著升高。

本研究未發現CK水平升高會影響SCr水平，也未發現有劉春玉等[6]報道的LDT治療引起橫紋肌溶解癥的少見嚴重不良反應。

不過，由于本研究納入的樣本數較少、1年的隨訪時間又較短，故對患者CK水平長期維持在升高狀態下的遠期不良后果還不清楚。高蕾等[7]報道，使用LDT治療平均（10.9±5.2）個月后測得CK水平升高，但換用ADV或恩替卡韋繼續治療平均（3.9±3.1）個月后，CK水平可降至正常水平。換言之，如在使用LDT治療期間出現肌炎或肌病等并發癥時，換用ADV或恩替卡韋可能是合理的治療選擇。還有研究報道，在LDT治療引起CK水平重度升高時，改用拉米夫定聯合ADV治療24周后CK水平會降至正常[8]。LDT治療期間應加強對CK水平的監測，一旦確定肌病和LDT有關即應立即停藥，必要時可用輔酶Q10治療[9-10]。

總之，LDT治療引起CK水平升高較常見，但發生嚴重不良事件的較少見，遠期不良后果也有待進一步研究的揭示。LDT治療的安全性尚好，需密切隨訪及監測患者的臨床癥狀、CK水平、腎功能和肌紅蛋白水平等。

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