新型4，6-脫水-α-D-吡喃型半乳糖衍生物的合成*

柯 鈞，邵華武

(1.中國科學院成都生物研究所天然產物研究中心，四川成都 610041;2.中國科學院大學，北京 100049)

D-半乳糖基寡糖及其綴合物在生物界廣泛存在［1］。D-吡喃型半乳糖的6-位為活性較高的伯羥基，而4-位的仲羥基與其同位于糖環一側，故在D-吡喃型半乳糖衍生物的合成中，通常用異丙亞基將 3-位，4-位［2］和芐亞基將 4-位，6-位同時保護［3］，在不同反應體系下可選擇性脫保護，從而控制反應的區域選擇性。而4，6-脫水糖也可以同時實現4-位，6-位羥基保護，而四元環開環后還可以作為糖基受體參與糖苷化反應，但到目前為止這類化合物的研究報道較少。Goren等［4］報道了 2，3-二-O-芐基-6-對甲苯磺?；?α-D-半乳糖在MeONa/MeOH體系中生成 4，6-脫水糖，收率66%;Magnusson 等［5］在 HMPT/CCl4，LiEt3BH/THF條件下制得4，6-脫水半乳糖，收率55%。

本文以甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃型半乳糖苷(1)為原料，通過對1-位，2-位進行結構修飾，6-位選擇性脫除芐基，再引入保護基Ms(或Ts)制得 3，4-二-O-芐基-6-磺?；?或對甲苯基磺酰基)-α-D-吡喃型半乳糖衍生物(2a～2f);2在堿性條件下發生分子內親核取代反應合成了一列新型的4，6-脫水-α-D-吡喃型半乳糖衍生物(3c～3f，Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR 和ESI-HR-MS表征。并對反應條件進行了優化。合成3的最佳反應條件為，以乙酸鉀/二甲亞砜為催化體系，于80℃反應24 h。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance Brucker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);BioTOF Q型質譜儀;Perkin Elmer M341型自動旋光儀。

2a ～2e和2g 按文獻［7，8］方法合成;硅膠，200目～400目，青島海洋化工廠;其余所有試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2f的合成［6］

將 2g［7，8］462 mg(0.90 mmol)溶于混合溶劑［V(AcOH)∶V(Ac2O)=1 ∶2，9 mL］中，攪拌下于0 ℃迅速加入無水 ZnCl21.23 g(9.0 mmol)，滴畢，緩慢升至室溫反應6 h。用混合溶劑A［V(乙酸乙酯)∶V(水)=1 ∶1，40 mL］萃取，合并有機層，依次用飽和NaHCO3溶液、飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，濃縮后用MeOH(8 mL)溶解，加入K2CO3124 mg，于室溫反應2 h。用混合溶劑A萃取，合并有機層，用經和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后用CH2Cl28 mL溶解。降溫至0℃，依次滴加 Et3N 0.25 mL(1.80 mmol)，MsCl 0.11 mL(1.35 mmol)，滴畢，于室溫反應6 h。用混合溶劑B［V(CH2Cl2)∶V(水)=1 ∶1，40 mL］萃取，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:C=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=6∶1］純化得黃色漿狀物2f 320 mg(3 步收率 71%)，［α］20D+25.0°(c0.18);1H NMR δ:7.37 ～ 7.28(m，10H)，5.80(m，1H)，5.12(dd，J=17.2 Hz，1.5 Hz，1H)，5.06(d，J=10.2 Hz，1H)，4.97(dd，J=12.1 Hz，9.2 Hz，1H)，4.74(d，J=12.0 Hz，1H)，4.65(d，J=12.1 Hz，1H)，4.61(d，J=11.8 Hz，1H)，4.57(d，J=11.8 Hz，1H)，4.43(dd，J=12.3 Hz，2.1 Hz，1H)，4.26 ～ 4.22(m，1H)，4.13(t，J=2.4 Hz，2H)，4.07(t，J=6.3 Hz，1H)，4.01(dd，J=5.7 Hz，2.8 Hz，1H)，3.98 ～3.96(m，1H)，3.63(d，J=4.4 Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.39(dd，J=14.6 Hz，7.2 Hz，1H)，2.36(t，J=2.2 Hz，1H)，2.32(dd，J=13.7 Hz，6.7 Hz，1H);13C NMR δ:137.8，134.6，128.5，128.0，127.9，127.8，117.4，79.5，76.0，75.0，73.4，73.3，73.2，72.2，68.3，67.2，58.2，38.0，34.0;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C27H32O7SNa{［M+Na］+}523.176 1，found 523.176 9。

(2)3的合成通法

將 2［6，7］1.50 mmol溶于 DMSO(2 mL)中，攪拌下加入AcOK 130 mg(4.07 mmol)，于80℃反應至終點(TLC監測)。用混合溶劑A萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經快速硅膠柱層析(梯度洗脫劑:C=10∶1～6∶1)純化得黃色漿狀物3a，3c～3f。

3c:2c→3c，收率 83%;2e→3c(3e)，收率78%，［α］20D+22.8°(c0.14);1H NMR δ:7.38 ～7.25(m，10H)，5.75(m，1H)，5.11(dd，J=17.2 Hz，1.2 Hz，1H)，5.06(d，J=10.1 Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，4.42(d，J=5.3 Hz，1H)，4.34(s，1H)，4.28(s，1H)，4.12(d，J=10.0 Hz，1H)，4.03(dd，J=10.0 Hz，2.9 Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.56(dd，J=5.3 Hz，2.8 Hz，1H)，2.36(m，1H)，2.33 ～ 2.27(m，1H);13C NMR δ:138.0，134.67，128.5，128.4，127.9，127.8，127.7，117.2，78.4，78.2，77.5，72.8，71.8，71.1，69.4，34.5;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C23H26O4Na{［M+Na］+}389.172 3，found 389.171 4。

2 結果與討論

以2c合成3c為模板，考察催化劑，溶劑，反應溫度和反應時間對其收率的影響，結果見表1。從表1可見，堿性條件下該反應均能發生;在低極性非質子溶劑(CH2Cl2，THF)中該反應則未能發生(Entry 11，Entry 12)，而在丙酮，MeCN 和MeOH中反應時間較長(Entry 13～Entry 15);同時反應需要的溫度較高，在溫度達到80℃時才能發生反應生成4，6-脫水糖，繼續升高溫度則對反應產率影響不大。

根據反應所得產物，我們推測其機理可能為4-O上的孤對電子進攻6-C，同時磺酰氧基在堿性條件下離去，然后4-芐基離去環化形成4，6-脫水糖。另外，1-C苷類底物反應產率較高;2a反應生成3a，可能是由于1-位的羥基構型轉化后進攻6-C，新形成的五元環張力小于四元環［9］;而1-位被乙酰基保護的2b在該條件下未能發生反應，則可能因為1-位羥基被吸電子基保護后導致分子內親核性大大降低。

由此可見，合成3c的最佳反應條件為:以DMSO(2.0 mL)為溶劑，AcOK(1.0 eq)為堿，于溫度80℃反應24 h，收率83%。

Goren［4］和 Magnusson 課題組［5］曾報道過 4，6脫水半乳糖合成方法，但存在收率低或操作復雜等缺點。而本文在AcOK/DMSO體系下實現了高收率地合成 4，6-脫水-α-D-吡喃型半乳糖，簡便易行。由于在4，6-脫水糖中含有較大張力的四元環，在適當條件下可以開環，這也為半乳糖的4-位，6-位選擇性糖苷化反應提供了一種新策略。

表1 反應條件對合成3c的影響*Table 1 Effect of reaction conditions on synthesizing 3c

［1］Miyagawa S，Takeishi S，Yamamoto A，et al.Survey of glycoantigens in cells from 1-3 galactosyl transferase knock out pig using a lectin microarray［J］.Xenotransplantation，2010，17(1):61 -70.

［2］de Belder A N.Cyclic acetals of the aldoses and aldosides［J］.Advances in Carbohydrate Chemistry，1965，20:219-302.

［3］Tanaka N，Ogawa I，Yoshigase S，et al.Regioselective ring opening of benzylidene acetal protecting group(s)of hexopyranoside derivatives by DIBAL-H［J］.Carbohydrate Research，2008，(343):2675 -2679.

［4］Liav A，Goren M B，Yang Y，et al.Synthesis of 4，6-anhydro-α-D-galactopyranosyl-6-O-mycoloyl-and-corynomycoloyl-α-D-galactopyranoside［J］.Carbohydrate Research，1986，(155):223 -228.

［5］Kihlberg J，Frejd T，Jansso K，et al.Synthetic receptor analogues:Prepration and calculated conformations of the 2-deoxy，6-O-methyl，6-deoxy，and 6-deoxy-6-fluoro derivatives of methyl 4-O-α-D-galactopyranosylβ-D-galactopyranoside(methyl β-D-galabioside)［J］.Carbohydrate Research，1988，(176):271 -286.

［6］Yang G B，Ding X L，Kong F Z.Selective 6-O-debenzylation of mono-and disaccharide derivatives using ZnCl2-Ac2O-HAc［J］.Tetrahedron Lett，1997，38:6725-6278.

［7］Shao H，Ekthawatchai S，Chen C S，et al.1，2-Migration of 2'-oxoalkyl group and concomitant synthesis of 2-C-branchedO-，S-glycosides and glycosyl azides via 1，2-cyclopropanated sugars［J］.The Journal of Organic Chemistry，2005，70(12):4726 -4734.

［8］Cipolla L，Lay L，Nicotra F.New and easy access toC-glycosides of glucosamine and mannosamine［J］.The Journal of Organic Chemistry，1997，62(19):6678 -6681.

［9］Lafont D，Boullanger P，Cadas O，et al.Mild procedure for the preparation of 1，6-anhydro-D-hexopyranoses and derivatives［J］.Synthesis，1989:191 - 194.