慢性肉芽腫病臍血移植過程中發生屎腸球菌敗血癥1例

肖劍文，溫賢浩，管賢敏，于 潔

（重慶醫科大學附屬兒童醫院血液科 400014）

接受造血干細胞移植特別是臍血造血干細胞移植（CBT）的患兒由于移植過程中發生中性粒細胞缺乏、黏膜損害和免疫功能重建緩慢，故常出現嚴重的危及生命的細菌感染。屎腸球菌是一種革蘭陽性球菌，目前，國內常用的益生菌多含有該菌群［1］。本文將1例 X－連鎖慢性肉芽腫病（X－CGD）患兒接受CBT過程中因服用益生菌而發生屎腸球菌敗血癥報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患兒，男，1歲4個月，同卵雙胎之小雙，出生后1個月余開始出現反復肺炎、腹瀉、皮膚化膿、頜下及腹股溝區淋巴結膿腫，多次痰液及膿液培養為肺炎克雷伯菌肺炎亞種、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，先后診斷為“反復呼吸道感染、化膿性淋巴結炎、膿皰瘡”等。給予抗感染、局部切開引流等治療后有所好轉，但皮膚感染、肺炎反復發作。查體：右頸部及右側腹股溝區皮膚較多膿性滲出，雙肺呼吸音粗，心音有力律齊。腹軟，肝脾未捫及。血常規：紅細胞（RBC）4.09×1012／L，血紅蛋白（Hb）100g／L，白細胞（WBC）13.31×109／L，中性粒細胞（N）0.52，淋巴細胞（L）0.46，嗜酸性粒細胞（E）0.02，血小板（PLT）302×109／L；胸部CT：肺部結節性病變；硝基四唑氮藍（NBT）試驗及呼吸爆發試驗明顯異常低于正常。雙胎之大出生后有類似表現，1歲時因肺炎死亡。患兒、雙胎之大及母親均檢測到X－CGD相關基因－CYBB基因突變：exon9，c1122del G，E375fsx385。根據患兒出生后反復化膿性感染、NBT試驗、呼吸爆發試驗、家族史及基因檢測結果，X－CGD診斷明確。

1.2 移植治療過程 患兒確診為X－CGD，因無HLA相合同胞及無關骨髓供者，故采用HLA不全相合臍血行CBT。預處理方案為白消安（BU）、環磷酰胺（CTX）及兔抗人胸腺細胞球蛋白（ATG）（BU 40mg×4d，CTX 550mg×4d，ATG 25mg×4d），采用前列地爾注射液預防靜脈閉塞性病變（VOD）、環孢素及甲潑尼松防治移植物抗宿主病（GVHD）。因移植前患兒有腹瀉，故開始預處理后家屬自行給予媽咪愛（北京韓美藥品有限公司）0.5～1g，每日1～2次間斷口服約10d。臍血回輸后第6天血常規三系降低明顯：RBC 3.15×1012／L，Hb 82 g／L，WBC 0.02×109／L，PLT 15×109／L，出現持續高熱，血培養及腹股溝區深靜脈置管管道培養菌均提示單一屎腸球菌生長，對萬古霉素、利奈唑烷敏感。給予泰能、萬古霉素抗感染、特爾津升白細胞及靜脈注射丙種球蛋白支持等治療后，患兒第9天體溫下降至正常，第14天停用泰能及萬古霉素。

1.3 植入情況 造血恢復情況：第11天WBC 0.51×109／L；第12天 WBC 0.98×109／L，中性粒細胞絕對值（ANC）0.82×109／L；第14天 WBC 2.1×109／L，ANC 1.62×109／L。第35天PLT 21×109／L；第47天 PLT 133×109／L；第30天 Hb 100g／L，第45天Hb 120g／L。第33天短陣重復序列（STR）檢測，供者細胞100%，確認臍帶血干細胞完全植入，第100天血型完全轉變為供者血型。以上檢測提示患兒CBT移植成功。

1.4 預后 現為移植后5個月，患兒未再出現皮膚及淋巴結化膿性感染，無腹瀉發生；復查胸部CT正常；隨訪免疫功能：免疫球蛋白、補體、NBT及呼吸爆發試驗均完全正常。

2 討 論

本例患兒原發疾病為X－CGD，屬于一種少見的原發性免疫缺陷病（PID），系基因突變導致編碼中性粒細胞和單核細胞內的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPPH）氧化酶缺陷，吞噬細胞無法殺傷各種過氧化氫酶陽性的細菌和真菌而發病，主要表現為慢性反復感染及肉芽腫形成［2］。該患兒根據病史、家族史、NBT試驗、呼吸爆發試驗及基因檢測可確診。通過抗感染治療CGD患兒生命可明顯延長，但異基因造血干細胞移植是目前惟一能根治CGD的方法，供者首選HLA相合的同胞供者，其次為相合的無關供者或臍帶血［3］。本例患兒無HLA相合的同胞及無關供者，僅有不全相合的臍血，故采用HLA不全相合臍血進行移植。

媽咪愛是一種含有腸球菌、枯草芽孢桿菌的復方微生態制劑，常用于消化不良、食欲不振、腸道菌群紊亂引起的腹瀉、便秘、腹脹、腸道內異常發酵，使用抗生素引起的腸黏膜損傷等癥狀。使用抗生素引起的腸黏膜損傷等癥屎腸球菌（Enterococcus Faecium，EF）屬腸球菌屬，過去認為是對人體無害的腸道共生菌，故微生態制劑中常添加EF起到調節腸道菌群的作用［4］。但近年來研究已經證實EF是嚴重的條件致病菌，具有潛在致病性［5］。近年來，由于插入性操作的增加、廣譜抗生素和免疫抑制劑廣泛使用，使屎腸球菌感染日益增加，已成為醫院感染的重要病原菌［5］。EF可引起多種感染，臨床上以尿路感染及術后留置導管引起感染最為常見，確診主要依據細菌培養檢測［6］。

一般認為，抗生素大量使用或宿主免疫力低下時，宿主與腸球菌之間的共生狀態失衡，易致細菌移位，腸球菌離開正常寄居部位進入其他組織，侵襲破壞宿主組織細胞并耐受宿主的非特異性免疫應答，引起感染性疾病的發生［6］。常見的感染為尿路感染、皮膚軟組織感染，重者可引起腹腔感染、敗血癥、心內膜炎和腦膜炎等，病死率達21.0%～27.5%［6］。因此，世界衛生組織（WHO）建議益生菌中不宜使用腸球菌。

EF導致的感染主要見于免疫力低下或過量使用抗生素的患者［6］，如 HIV 患者［7］、接受干細胞移植患者［8］等更加容易發生嚴重EF感染。本例患兒原發疾病為CGD，在造血干細胞移植過程中出現中心粒細胞缺乏、免疫功能更加抑制的情況下因腹瀉服用含有EF的益生菌后出現EF感染所致敗血癥，疑為腸道黏膜免疫功能受損狀況下含腸球菌的微生態制劑引起細菌移位。患兒藥敏試驗顯示該腸球菌對萬古霉素敏感，經萬古霉素抗感染治療后病情很快緩解，最終痊愈。本例患兒為首例報道的干細胞移植過程中因服用含有EF的益生菌導致的EF敗血癥，其診療經過提示對于免疫抑制狀態下的患兒使用EF存在相當大的風險，應盡量避免使用。

［1］ Malik RK，Montecalvo MA，Reale MR，et al.Epidemiology and contral of vancomycin－resistant enterococci in a regional neonatal intensive care unit［J］.Pediatr Infect Dis J，1999，18（4）：352－360.

［2］ 李淑娟，蔣利萍，劉瑋，等.X連鎖慢性肉芽腫病12例臨床分析［J］.臨床兒科雜志，2011，29（1）：46－50.

［3］ Kato K.Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic granulomatous disease with inflammatory complications and severe infection［J］.Int J Hematol，2011，94（5）：479－482.

［4］ 鄭躍杰.益生菌在兒科的臨床應用［J］.兒科藥學雜志，2007，13（5）：4－6.

［5］ 唐曉丹.腸球菌感染研究現狀［J］.中國感染與化療雜志，2007，7（3）：221－223.

［6］ Martínez L，Baquero F.Interactions among strategies associated with bacterial infection：pathogenicity，epidemicity，and antibiotic resistance［J］.Clin Microbiol Rev，2002，15（5）：647－679.

［7］ Archuleta S，Murphy B.Successful treatment of vancomycinresistant Enterococcus faecium endocarditis with linezolid in a renal transplant recipient with human immunode ciency virus infection［J］.Transpl Infect Dis，2004，6（2）：117－119.

［8］ Marco F，Barbara C.Fatal vancomycin－and linezolid－resistant Enterococcus faecium sepsis in a child undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for beta－thalassaemia major［J］.J Med Microbiol，2010，59（5）：839－842.