伊曲康唑在異基因造血干細(xì)胞移植真菌感染預(yù)防中的應(yīng)用＊

裴 莉，魏 玲，秦大兵，田小波，符 剛，朱 艷，張 勇，陳潔平

（第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院血液科，重慶400038）

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）患者常見的并發(fā)癥和致死因素，嚴(yán)重影響了移植的療效。雖然近年來IFI的診斷和治療取得了長足的進(jìn)展，如高分辨CT的應(yīng)用［1-2］、G實(shí)驗(yàn)和GM實(shí)驗(yàn)的開展［3-4］、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）診斷方法的標(biāo)準(zhǔn)化和臨床應(yīng)用［5］、新一代抗真菌藥物的開發(fā)和使用［6］，IFI的診治水平明顯改善，但是由于IFI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，移植后早期粒細(xì)胞缺乏和血小板低下期組織病理學(xué)標(biāo)本獲取困難，真菌培養(yǎng)陽性率低，其早期診斷和治療仍然比較困難。對于IFI發(fā)生的高危患者，選擇有效的抗真菌治療藥物預(yù)防真菌感染成為保證移植成功的重要策略之一。伊曲康唑是臨床常用的抗真菌治療藥物，近年來本科室采用伊曲康唑預(yù)防異基因造血干細(xì)胞移植所致的真菌感染，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2009年1月至2012年11月在本院行異基因造血干細(xì)胞移植并用伊曲康唑或氟康唑預(yù)防真菌感染患者，排除移植前有侵襲性真菌感染患者，排除因藥物不良反應(yīng)中斷伊曲康唑或氟康唑治療患者。納入研究共110例，男63例，女47例，年齡7～55歲，中位年齡31歲。其中急性髓細(xì)胞白血病31例，急性淋巴細(xì)胞白血病20例，混合細(xì)胞白血病4例，慢性髓細(xì)胞白血病36例，骨髓增生異常綜合征3例，惡性淋巴瘤8例，重型再生障礙性貧血6例，其他2例。親緣人類白細(xì)胞抗原（HLA）全相合移植46例，親緣HLA不全合和無關(guān)供者移植64例。所有患者隨訪至造血干細(xì)胞移植后180d。

1.2 方法

1.2.1 移植預(yù)處理方案 患者采用常規(guī)預(yù)處理方案，主要有白消安＋環(huán)磷酰胺（BU＋CY）、全身照射＋環(huán)磷酰胺（TBI＋CY）、阿糖胞苷＋白消安＋環(huán)磷酰胺＋甲基環(huán)己亞硝脲（改良BUCY）、氟達(dá)拉濱＋白消安＋阿糖胞苷（FBA方案）、氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺＋抗胸腺細(xì)胞球蛋白（FLU＋CY＋ATG）。

1.2.2 移植物抗宿主病（GVHD）防治 親緣HLA全相合供者移植采用環(huán)孢素＋短程甲氨蝶呤＋嗎替麥考酚酯預(yù)防GVHD，親緣HLA不全合和無關(guān)供者移植采用環(huán)孢素＋短程甲氨蝶呤＋嗎替麥考酚酯＋抗胸腺細(xì)胞球蛋白預(yù)防GVHD。發(fā)生急性GVHD后首選甲潑尼松治療，糖皮質(zhì)激素?zé)o效者選用他克莫司、CD25單抗、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）等二線免疫抑制劑治療，腸道GVHD患者加用布地奈德膠囊口服。

1.2.3 常規(guī)感染防護(hù)和支持治療 患者藥浴后入住凈化層流病房至移植后造血重建。常規(guī)用鹽酸小檗堿和諾氟沙星清潔腸道，復(fù)方磺胺甲惡唑預(yù)防卡氏肺孢子菌感染，移植前更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染，移植后阿昔洛韋預(yù)防病毒感染。移植后1、11、21d使用丙種球蛋白靜脈滴注。間斷輸注去白紅細(xì)胞和新鮮機(jī)采血小板，維持血紅蛋白（Hb）＞60～80g／L，血小板（PLT）＞20×109／L。粒細(xì)胞低下合并感染患者予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）刺激造血。

1.2.4 真菌感染的預(yù)防和治療 真菌感染預(yù)防分兩組：治療組69例，伊曲康唑口服液0.2g或2.5mg／kg口服，每天2次。不能耐受口服藥物者先予伊曲康唑注射液200mg／d，能口服藥物后再改為上述劑量伊曲康唑口服液。對照組41例，靜脈滴注或口服氟康唑400mg／d。兩組均于預(yù)處理開始預(yù)防性用藥至移植后75d，并發(fā)GVHD患者則根據(jù)需要延長伊曲康唑或氟康唑使用時(shí)間。預(yù)處理過程中或移植后患者發(fā)生感染，立即給予感染部位微生物檢查，降鈣素原和半乳甘露聚糖抗原檢測，呼吸道感染者行胸部CT檢查，疑為導(dǎo)管感染者立即拔出導(dǎo)管并行病原學(xué)檢查，首先經(jīng)驗(yàn)性給予廣譜抗菌藥物治療并根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。若患者癥狀無明顯改善，根據(jù)侵襲性真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)疑為或證實(shí)真菌感染者（包括擬診、臨床診斷或確診），則立即終止伊曲康唑或氟康唑預(yù)防性用藥，改用伏立康唑、脂質(zhì)體兩性霉素B或卡泊芬凈等抗真菌治療。

1.2.5 真菌感染的診斷 真菌感染的診斷分為擬診、臨床診斷和確診，根據(jù)中國《血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》［7］的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 侵襲性真菌感染分析 隨訪至HSCT后180d，伊曲康唑組有5例患者發(fā)生IFI，均為臨床診斷，感染部位均在肺部。氟康唑組有8例患者發(fā)生IFI，確診2例，臨床診斷6例，其中肺部感染5例，血液感染者2例，腸道感染者1例。伊曲康唑組和氟康唑組IFI的發(fā)生率分別為7.2%（5／69）和19.5%（8／41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。13例發(fā)生IFI患者有12例為非親緣供者移植或單倍體移植，其中7例合并Ⅲ～Ⅳ度GVHD，僅有1例患者為同胞HLA全相合供者移植且未發(fā)生嚴(yán)重GVHD。

2.2 侵襲性真菌感染后疾病轉(zhuǎn)歸 發(fā)生侵襲性真菌感染后，立即終止預(yù)防性伊曲康唑或氟康唑用藥，根據(jù)藥敏試驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)性改用其他廣譜抗真菌藥物治療。隨訪至HSCT后180d，伊曲康唑組5例患者中有2例死于肺部真菌感染呼吸衰竭，真菌相關(guān)病死率2.9%（2／69）。氟康唑組8例患者有3例死亡，均死于肺部感染，真菌相關(guān)病死率7.3%（3／41）。因?yàn)椴±龜?shù)較少，兩組真菌感染病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 藥物不良反應(yīng) 伊曲康唑組患者治療過程中出現(xiàn)與藥物相關(guān)的惡心、嘔吐、輕微腹瀉等胃腸道癥狀13例，肝功能損害4例、頑固性低鉀血癥1例，不良反應(yīng)發(fā)生率26.9%（18／67）。氟康唑組患者3例出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶較基線升高2倍以上，不良反應(yīng)發(fā)生率7.0%（3／43）。氟康唑組藥物總體不良反應(yīng)和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生明顯低于伊曲康唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但是上述不良反應(yīng)可逆，經(jīng)對癥治療或停藥后均可得到緩解。兩組患者均無明顯腎臟、心臟毒性發(fā)生。

3 討 論

氟康唑是安全有效的經(jīng)典的真菌感染預(yù)防藥物，它可以顯著降低Allo-HSCT患者IFI的發(fā)生率、IFI相關(guān)病死率和總病死率。但是隨著移植方式的改變和預(yù)防性真菌治療的常規(guī)開展，IFI的流行病學(xué)特點(diǎn)發(fā)生了顯著改變，對氟康唑耐藥的光滑念珠菌和克柔念珠菌以及氟康唑不敏感的曲霉菌引發(fā)的IFI逐漸增多，并且出現(xiàn)了少見的真菌菌屬［8］。伊曲康唑是廣譜的唑類抗真菌藥物，其抗菌譜可以覆蓋念珠菌，對曲霉菌也有較好的療效。Glasmacher等［9］對13個(gè)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中3 597例惡性血液病合并粒細(xì)胞減少患者的真菌預(yù)防治療進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)：足量伊曲康唑（靜脈200mg／d，口服液400 mg／d）預(yù)防性應(yīng)用，可以降低患者IFI發(fā)生率53%、降低IFI相關(guān)病死率47%；與氟康唑相比，伊曲康唑可以顯著降低侵襲性曲霉菌的感染率。Robenshtok等［10］對器官移植后IFI的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果也提示，伊曲康唑在降低曲霉菌感染發(fā)面優(yōu)于氟康唑。但是Marr等［11］的研究中伊曲康唑相對于氟康唑卻沒有顯示治療的優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，Allo-HSCT患者采用伊曲康唑預(yù)防真菌感染與氟康唑預(yù)防治療相比，可以顯著降低真菌感染的發(fā)生率。有研究顯示，抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）的使用以及重度GVHD的發(fā)生是Allo-HSCT患者IFI發(fā)生的極高危因素［12］。本研究中13例發(fā)生IFI患者有12例為非親緣供者移植或單倍體移植，均采用ATG預(yù)防GVHD，其中7例合并Ⅲ～Ⅳ度GVHD應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

與氟康唑比較，伊曲康唑的胃腸道不良反應(yīng)增加。伊曲康唑口服液是伊曲康唑與環(huán)糊精包合制備，提高了伊曲康唑的吸收和生物利用度，但是環(huán)糊精在腸道中的滲透作用，可以引起輕微的腹瀉，增加了伊曲康唑的胃腸道不良反應(yīng)。在本研究中對于胃腸道反應(yīng)明顯的患者，尤其在預(yù)處理期間，盡量采用靜脈輸注方式，胃腸道癥狀緩解后改為口服，惡心嘔吐等癥狀加重時(shí)又調(diào)整為靜脈用藥，這樣增加了患者用藥的依從性，保證治療不中斷。這也是本組患者預(yù)防IFI取得滿意療效的重要原因。日本學(xué)者 Wada等［13］改良伊曲康唑口服液的形狀，采用果凍狀伊曲康唑可以改善口感，同樣可以增加患者服藥的依從性。伊曲康唑在本研究治療過程中發(fā)生的其他不良反應(yīng)，如低鉀、輕度肝功能損害，對癥治療后均能緩解。由于伊曲康唑是細(xì)胞色素酶P450家族3A4（CYP3A4）的底物，會(huì)增加同為該酶底物的環(huán)孢霉素等免疫抑制劑的血藥濃度，在使用過程中應(yīng)定期檢測環(huán)孢霉素等藥物的血藥濃度，及時(shí)調(diào)整藥物劑量，避免環(huán)孢霉素濃度過高增加對肝、腎功能的損害。

本研究結(jié)果顯示，Allo-HSCT患者采用伊曲康唑預(yù)防真菌感染是一種安全、有效的方法，與經(jīng)典的氟康唑預(yù)防治療相比，可以顯著降低真菌感染的發(fā)生率，值得在臨床廣泛應(yīng)用。美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）、歐洲白血病感染會(huì)議（ECIL）和國內(nèi)血液病患者侵襲性真菌感染的診治指南推薦伊曲康唑用于可耐受藥物不良反應(yīng)的患者中使用［7］。接受異基因造血干細(xì)胞移植患者，應(yīng)該結(jié)合患者的具體情況，采取個(gè)體化真菌預(yù)防措施。對于同胞HLA全相合移植且無GVHD發(fā)生患者，可以用氟康唑預(yù)防治療，也可選用伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑類和米卡芬凈等棘白菌素類廣譜抗真菌藥物；對于IFI感染高危患者（非親緣供者移植和親緣HLA不全合供者移植，以及合并重度GVHD使用糖皮質(zhì)激素者）侵襲性曲霉菌的感染機(jī)會(huì)增加，預(yù)防真菌治療應(yīng)以能覆蓋曲霉菌的廣譜抗真菌藥物為主。

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