中醫藥治療耐多藥肺結核病研究進展

王小美，劉光凌

(1.南京中醫藥大學，南京 210046；2.解放軍第三○九醫院全軍結核病研究所，北京 100091)

2012年WHO全球結核病報告顯示：2011年，全球新增結核病患者870萬人，全球死于結核病的人數為140萬人,與2010年的數字基本持平，但耐多藥結核病的威脅仍在持續，27個耐多藥結核高負擔國家耐多藥結核病例數上升,2011年全球新增結核病患者中有3.7%患有耐多藥結核病，新增6萬多。我國既是全球結核病高負擔國家之一,也是耐多藥結核病高負擔國家之一，在27個耐多藥結核高負擔國家中排第2位。2007-2008年全國結核病耐藥性基線調查結果顯示，我國新發耐多藥肺結核患者占全球病例的1/4，總耐多藥率8.32%，總廣泛耐藥率0.68%[1]。耐多藥肺結核通常治療持續18～24個月,不良反應也常有發生[2]，長時間治療和西藥治療的毒副作用是當前耐多藥肺結核治療成功最大障礙[3-4]。因此，本文簡要概述近年來有關中醫藥治療耐多藥肺結核的研究進展。

1 中藥治療耐多藥肺結核機制

1.1 抑菌和殺菌的作用 趙中夫等[5]研究發現巴豆油對耐多藥結核桿菌不僅能保持穩定的殺菌和抑菌作用，而且在反復接種傳代后，低濃度培養基也出現一定的抑菌效果，提示巴豆油抗結核菌作用不誘導其耐藥性。劉婷婷等[6]研究發現由蒸百部、白及、天門冬、貓爪草等組成的肺癆康對耐RFP加INH結核桿菌最低抑菌濃度(MIC)是6.25 mg/mL，最低殺菌濃度(MBC)是6.25 mg/mL，且對耐多藥結核桿菌的抑菌作用并不隨著藥物濃度的不斷增高而增加，提示肺癆康對耐RFP加INH結核菌的體外作用具有雙向性。歐陽建軍等[7]發現月華丸改革劑型月華膠囊對耐多藥結核分枝桿菌MIC為250 mg/mL，且月華膠囊對耐多藥結核桿菌的體外作用具有雙向性。李剛[8]研究發現由百部、黃芪等數味中藥組成的抗癆膠囊能抑制耐多藥結核桿菌生長，而且MIC為10 mg/mL，MBC為40 mg/mL。李建國等[9-10]發現由川貝母、白及、百部、三七等藥組成抗癆顆粒醇提取物及由穿山甲、白及、貓爪草等藥組成的淋巴結核丸對耐多藥結核桿菌具有顯著的抗菌作用，MIC分別為21.15 g/L、22.5 mg/mL。

1.2 調節免疫功能 詹莉等[11]研究發現貓爪草(小毛茛內酯)可以通過提高機體細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的效應，提升了GLS mRNA表達的水平，殺滅胞內耐藥結核桿菌，其誘導作用呈現劑量依賴性。陸軍等[12]發現4種中藥(夏枯草、貓爪草、狼毒、苦參)提取物可在mRNA表達水平明顯提高小鼠內IFN-γ、IL-12和顆粒裂解肽(GLS)表達及下調IL-4、IL-10 mRNA表達，表明其對細胞免疫的調節作用是在基因轉錄水平上發揮作用的,而且貓爪草提取物效果優于其他藥物。歐陽建軍等[13]用月華膠囊治療MDR-TB小鼠，4周后能促進CD4+、CD4+/CD8+、INF2γ、IL22分泌，同時抑制IL210、TNF2α分泌，其機理是通過調控T淋巴細胞亞群及其TH1、TH2型細胞因子的水平而實現消滅耐多藥結核菌。李建國等[14]發現抗癆顆粒對耐多藥結核分枝桿菌的硫代硫酸硫轉移酶和假定蛋白Rv0634A有一定的影響，破壞耐多藥結核分枝桿菌的生活能力，從而達到抑制結核分枝桿菌的目的。

總之,目前的體外實驗大都采用傳統MIC方法，對多種中藥進行初步篩選，但由于結核菌是一種胞內寄生菌，同時中藥成分復雜，人體內經過代謝后其成分必然發生很大變化。因此，MIC方法得出的結論可能完全不符合藥物在體內的真實情況。所以,篩選后可進一步做體內實驗研究其藥效及抗耐多藥結核桿菌機制，為臨床治療提供理論依據。

2 臨床治療MDR-PTB進展

2.1 辨證分型治療 梁秋等[15]根據病人的主要證候、舌象、脈象等將MDR-PTB分以下幾個證候：肺陰虧損型：治以滋陰潤肺，清熱殺蟲。方用月華丸加減；陰虛火旺型：治以滋陰降火。方用百合固金丸加減合秦艽鱉甲散；氣陰兩傷型：治以益氣養陰，潤肺健脾。方用保真湯加減；陰陽兩虛型：此屬肺癆晚期，病勢較重。治以滋養精血，溫補脾腎。方用補天大造丸加減。而郭曉燕等[16-17]將MDR-PTB分型按構成比例由高至低依次為肺氣虧虛型、肺腎氣陰兩虛型、陰虛火旺型、肺脾氣虛型。且陰虛火旺、肺脾氣虛、肺腎氣陰兩虛型痰涂陽性程度均較肺氣虧虛型明顯，陰虛火旺型痰涂陽性程度較肺腎氣陰兩虛、肺脾氣虛型均明顯。肺腎氣陰兩虛、陰虛火旺、肺脾氣虛型肺部病變范圍均較肺氣虧虛型明顯，肺腎氣陰兩虛型肺部病變范圍較肺脾氣虛、陰虛火旺型明顯，表明了MDR-PTB患者肺部病灶范圍愈大，涉及臟腑越多，證型越復雜。陳華等[18]發現耐多藥結核病的中醫癥狀分型大多偏向于體虛兼夾有濕邪，與中醫理論長期認識的結核病的病理機制有別。

2.2 輔助治療 李芳等[19]采用參蛤散聯合化療方案治療MDR-PTB患者，治療6個月后痰菌陰轉率和中醫證候有效率與治療9個月后病灶吸收有效率及治療12個月后空洞閉合率都升高，而且顯著高于單純西藥組，提示參蛤散可提高療效。張曄敏等[20]選用益氣滋陰、行瘀抗癆以太子參、玄參、黃芪、丹參、百部等為組成中藥顆粒劑聯合化療方案治療MDR-PTB患者，18個月后除發現治療組痰結核菌痰菌陰轉率、胸部X線病灶吸收顯效率、空洞閉合率、中醫證候總有效率都升高；患者軀體疼痛、心理健康、總體健康評分和生存總積分也得到改善，提示中藥不僅對局部有治療作用，還可對患者全身心理進行調節。尹良勝等[21]運用益氣養陰、清熱解毒、活血行瘀以百部、黃芩、丹參、山藥等為組成部芩片加西藥治療MDR-PTB患者，治療后2月、6月臨床治療有效率、CD4+T細胞含量、CD4+/CD8+比值及IL-12及IFN-γ含量均增高；而單獨西藥治療組治療2月變化不明顯，治療6月后CD4+T細胞含量、CD4+/CD8+比值均增高(P<0.05)，提示部芩片在用藥早期可輔助西藥發揮抗癆作用。周玲霞等[22]用以黃芪、白及、黃芩、百部等為組成的養陰潤肺益氣健脾湯加常規化療治療MDR-PTB患者，治療6月后療效、血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及血IL-12、干擾素水平上升、CD8+水平下降,上升、下降幅度明顯優于常規化療組(P<0.05)；而且藥物不良反應明顯低于常規化療組,提示中藥不僅調節免疫發揮抗癆作用，還可降低西藥毒副作用。

另外，有報道益氣潤肺湯、百合固金湯、益肺通絡方、抗癆湯、抗癆膠囊、雙百抗癆合劑、肺腑湯等聯合化療方案治療有效率優于單純西藥化療治療。因此，將中醫辨病論治及辨證施治與西醫診斷治療相結合，取長補短，既可調整機體的機能狀態，又可延緩耐藥性的產生，將成為治療肺結核的理想途徑。

3 小結

中藥用于耐多藥結核治療療效確切，可選種類繁多，且可通過藥敏實驗篩選有明顯抗菌活性的植物藥或其單體。其分類：益氣、補血、滋陰、養陽等固本培元中藥；抗癆殺蟲藥；活血化瘀類中藥，改善微循環，抑制纖維增生，利于藥物滲透，促進病變吸收，空洞閉合。通過研究可發現其藥效及抗癆機制：直接抑制或殺滅耐多藥結核桿菌；調節免疫功能促進分泌多種細胞因子而放大免疫反應，提高CD4+T細胞細胞毒性作用直接殺滅結核桿菌，增加巨噬細胞的殺菌效應。

臨床對MDR-TB患者的治療應根據其癥狀及體征，進行辨證確定治療原則,合理選用方藥。因中藥成分復雜，可通過多組分多靶點和整體協同作用發揮抗結核作用，同時具有毒副作用小、價格低廉等優點，所以從中篩選和研究抗結核新藥具有重要意義和廣闊的應用前景。但是中醫治療也存在著問題。首先，辨證用藥相對較靈活，治療方法多種多樣，以及沒有統一辨證分型標準。其次，中藥作用的“靶點”研究不甚明確，中藥作用機制需要進一步深入研究。最后，目前基因芯片、細胞凋亡、細胞模型、含藥血清等新技術、新方法很少用于中藥的臨床研究中。因此，今后應引入循證醫學的研究方法，會使中醫治療MDR-PTB臨床研究更加客觀化，標準化以及利用現代系統生物學，進一步研究中藥治療MDR-PTB機制，明確更多有效中藥及其有效成分。

[1]中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥性基線調查報告(2007-2008年)[M].北京:人民衛生出版社,2010:23-44.

[2]Society A T.Centers for disease control and prevention.diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children[J].Am J Respir Crit Care Med,2000,161(4 Pt 1):1376-1395.

[3]Toczek A,Cox H,du Cros P,et al.Strategies for reducing treatment default in drug-resistant tuberculosis:systematic review and meta-analysis[J].Int J Tuberc Lung Dis,2013,17(3):299-307.

[4]Matteelli A,Migliori G B,Cirillo D,et al.Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis:epidemiology and control[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2007,5(5):857-871.

[5]趙中夫,劉明社,武延雋.巴豆油抗多重耐藥結核分枝桿菌作用實驗研究[J].長治醫學院學報,2004,18(4):241-243.

[6]劉婷婷,葉品良,王帥,等.肺癆康對耐多藥結核分枝桿菌抑菌效力的體外研究[J].光明中醫,2008,23(10):1453-1454.

[7]歐陽建軍,伍參榮,白于乾.月華膠囊對耐多藥結核分枝桿菌抑菌效力的體外研究[J].湖南中醫學院學報,2003,23(5):14-15.

[8]李剛.抗癆膠囊劑體內外抗肺結核作用研究[J].中國實用醫藥,2010,20(5):5-7.

[9]李建國,高愛社,劉湘花,等.淋巴結核丸對H37Rv、耐多藥結核菌體外藥敏實驗研究[J].河南中醫學院學報,2008,23(3):20-21.

[10]李建國,張莉,高愛社,等.抗癆顆粒對H37Rv、耐多藥結核菌體外藥敏實驗研究[J].中國藥理學通報,2004,20(11):1318-1319.

[11]詹莉,戴華成,楊治平,等.小毛蓖內脂對結核病人顆粒裂解肽基因表達的作用[J].中國藥理學通報,2001,17(4):405-408.

[12]Lu J,Ye S,Qin R,et al.Effect of Chinese herbal medicine extracts on cell-mediated immunity in a rat model of tuberculosis induced by multiple drug-resistant bacilli[J].Mol Med Report,2013,8(1):227-232.

[13]歐陽建軍,伍參榮,陳北陽,等.月華膠囊對耐多藥結核鼠T淋巴細胞亞群及細胞因子的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2006,12(9):28-31.

[14]李建國,劉湘花,湯紅琴,等.抗癆顆粒對耐多藥結核分枝桿菌蛋白質組學的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(15):205-210.

[15]梁秋,李師.中西醫結合治療耐多藥結核病的探討[J].遼寧中醫雜志,2003,30(3):221-222.

[16]郭曉燕,張惠勇,鹿振輝,等.耐多藥肺結核中醫證候分布規律研究[J].中華中醫藥雜志,2011,26(11):2494-2497.

[17]郭曉燕,張惠勇,鹿振輝,等.耐多藥肺結核中醫證型與痰菌及肺部病變相關性研究[J].中國中醫藥信息雜志,2012,19(4):18-20.

[18]陳華,謝苗苗,陳梓,等.耐多藥結核病30例中醫辨證分型探討[J].光明中醫,2012,27(3):483-485.

[19]李芳,左美容,賀衛國.中西醫結合治療耐多藥肺結核60例臨床分析[J].中國醫藥指南,2013,11(1):1-2.

[20]張曄敏,鹿振輝,郭曉燕,等.益氣滋陰、行瘀抗癆法聯合化療長療程治療耐多藥肺結核的隨機對照臨床研究[J].上海中醫藥雜志,2012,46(9):44-46.

[21]尹良勝,朱敏,毛敏杰,等.部芩片治療耐多藥肺結核的療效觀察及對細胞免疫功能的影響[J].中華中醫藥學刊,2013,31(4):878-880.

[22]周玲霞,黃金鵬,樓敏.中西醫聯合治療耐多藥肺結核病的臨床療效觀察[J].中華中醫藥學刊,2013,31(4):942-944.