補腎活血法治療應激導致卵巢功能減退

2013-03-31 20:24:00龐愛鳳王佩娟

長春中醫藥大學學報 2013年6期

龐愛鳳，王佩娟，盧燕

(1.南京中醫藥大學，南京 210046；2.江蘇省中西醫結合醫院，南京 210028)

應激是機體內環境穩態受到威脅時，機體對應激源產生的非特異性反應。有研究[1]表明，女性的生殖內分泌系統不僅參與應激反應，更易受到應激的損害，各種應激均可誘發卵巢功能減退，甚至發生卵巢早衰(Premature Ovarian Failure，POF)。動物實驗也證明，對成年雌性大鼠進行急性制動應激，可致生殖內分泌系統陷入紊亂狀態，尤其對卵巢功能的影響巨大[2]。近年來，女性承擔的責任及壓力日益增加,各種突發事件或心理緊張導致機體長期處于應激狀態，使本病的發病率明顯升高。應激性卵巢功能減退以卵泡發育及排卵障礙、卵巢周期紊亂、性激素水平低落等為主要特征，臨床常表現為不孕不育、月經紊亂、閉經甚至多種圍絕經期癥狀，嚴重影響女性的身心健康和生活質量[3]?，F代的應激理論以“神經—內分泌)免疫調節網絡[4-5](neuroimmunomodulation network，NIM)”為核心，認為NIM網絡是維持機體內環境穩態及生理功能平衡的根本基礎，此觀點與中醫學的“陰陽氣血、臟腑機能”平衡及心—腎—子宮軸的整體觀高度一致。近年研究表明,應激性卵巢功能減退與NIM網絡失衡密切相關。中醫認為,應激可致心氣郁結，心腎失交，胞脈閉塞，導致腎氣失固，腎陰失于濡潤，進而影響卵巢(子宮)功能，故本病多存在腎虛[6]；腎虛為病,無論腎陰虛還是腎陽虛均可以發生因虛致瘀的病理改變，因此，腎虛血瘀為本病的基本病機，而以中醫整體觀念、標本兼顧為指導的補腎活血法治療本病已成為目前研究的熱點。補腎活血法通過補腎促進活血，應用活血益于補腎，兩者相互協同，達到改善腎虛血瘀的病理過程，使機體的陰陽平衡，邪祛正存[7-8]。臨床也將此法廣泛應用于不孕不育、月經失調、卵巢早衰及更年期綜合征等與卵巢儲備功能減退相關疾病的治療，取得良好療效[9-11]。因此,探討補腎活血法治療應激性卵巢功能減退的作用機理、從中醫中藥中尋找或創制干預應激生殖損害的藥物或方劑是一個具有良好發展前景的研究方向?，F有研究從以下角度對補腎活血法干預應激性卵巢功能減退的作用進行了探討。

1 補腎活血法可通過調節生殖內分泌系統功能改善卵巢的內分泌狀態

應激性卵巢功能減退是與多個生殖軸功能失調有關的疾病，其中與下丘腦—垂體—卵巢軸的關系最為密切。導師王佩娟等[2]通過對本院經驗方補腎活血湯的一系列研究發現，重復制動應激可通過調節下丘腦—垂體—卵巢軸的作用影響卵巢內分泌功能，同時發現模型大鼠體內的抑制素—激活素—卵泡抑素系統(INHB-ACTA-FS系統)也出現明顯紊亂?，F代研究表明,INHB-ACTA-FS系統是調節卵泡刺激素(FSH)-黃體生成素(LH)分泌的新家族，能調節垂體、卵巢的內分泌功能，在女性生殖生理中起重要作用。而補腎活血湯可通過多系統、多環節、多靶點的整體作用影響該系統的功能，提高卵巢對促性腺激素的反應性，進而調節和恢復下丘腦—垂體—卵巢軸的功能，改善大鼠的生殖內分泌功能紊亂和卵巢功能低下狀態。胡興文等[12]認為補腎活血法可促進卵巢早衰小鼠的垂體分泌FSH、增加顆粒細胞膜表面FSH受體表達量，提高卵巢組織對FSH的反應性而促進雌二醇(E2)的分泌，改善卵巢的內分泌功能。以上研究顯示，補腎活血法可通過調節生殖內分泌系統功能改善卵巢內分泌狀態，但其發揮作用的靶點目前尚未明確，有待進一步研究。

2 補腎活血法通過調節免疫系統反應性、降低過強的免疫損傷而保護卵巢功能

應激性卵巢功能減退常伴隨其他的自身免疫性疾患,多個實驗表明細胞因子、外周血T淋巴細胞亞群、相關抗體等影響卵泡的發育及閉鎖，在本病發生發展中起重要作用。陳麗霞等[13]發現卵巢早衰患者血清中TNF-α水平下降,并推測其可能與卵巢組織萎縮，顆粒細胞減少有關。王一峰等[14]證實本病患者血清抗透明帶抗體升高，TNF-α及IL-1β水平降低。司徒儀等[15]研究發現補腎活血法能明顯降低TNF-α水平,促進炎癥消退，并可降低細胞因子含量及活性而調節免疫功能。李芳等[16]則認為該方能降低小鼠抗透明帶抗體滴度，有抑制自身免疫的損傷作用。另外，朱萱萱等[17]研究認為補腎活血法可促進B淋巴細胞產生特異性抗體，增強小鼠的體液免疫功能,并能提高T淋巴細胞功能，刺激其轉化為致敏淋巴細胞,增強遲發性變態反應而促進小鼠的細胞免疫功能。以上研究均提示，補腎活血方藥可調節免疫系統反應性，通過降低過強的免疫損傷而保護卵巢功能。

3 補腎活血法可減輕卵巢周圍的炎性反應而恢復卵巢的生理狀態

正常卵巢的鏡下結構清晰，可見多個黃體，顆粒細胞層多，形態完整，排列整齊，間質正常，卵巢內血管豐富。應激損傷可致卵巢組織萎縮，鏡下見卵泡膜細胞層增厚，閉鎖卵泡數目增多，顆粒細胞層數減少且排列致密，染色加深，部分黃體白體化并有不同程度的脂肪變性及壞死，間質內有炎細胞浸潤及纖維化等。導師研究[18]團隊用補腎活血湯治療應激性卵巢功能減退大鼠后發現，卵巢內各期卵泡形態、數量均正常，黃體數目與正常卵巢相似。苗小芬等[19]、董莉等[20]也認為本法可使卵泡膜細胞層變薄，顆粒細胞層數、發育卵泡及黃體數增多，有促進卵泡生長、成熟，減少黃體變性、壞死等作用，并能增加卵巢的血液供應，抑制顆粒細胞凋亡，改善和保護卵巢功能。以上研究顯示，補腎活血法可通過改善卵巢周圍炎性反應來干預甚至逆轉卵巢炎的病理狀態，恢復卵巢的內分泌功能。

4 補腎活血法可通過提高機體抗應激能力而治療應激相關性疾病

應激是大腦皮層控制調節下，通過下丘腦—植物神經系統及其所影響的相應器官和內分泌系統進行的綜合性防御性機體反應，有研究表明，應激與海馬及體內的自由基水平有關[21]。而抗應激就是要抵抗、減輕、加速消除應激。導師研究[22]證實補腎活血法可通過興奮海馬并增強其對應激的整合作用而抑制亢進的下丘腦—垂體—腎上腺軸的功能，有效對抗慢性心理應激反應。于文濤等[23]認為本法能有效抑制自由基生成并促進其代謝，改善小鼠的學習和記憶能力并提高免疫功能，為其治療卵巢功能減退奠定基礎。田孔偉等[24]證明本法可改善腎臟及造血功能，雙向調節機體的適應能力，并有提高機體免疫力，調節物質代謝及滋養強壯等作用。由此推論，補腎活血法有增強機體免疫力及抗應激能力等作用，可廣泛應用于治療應激相關性疾病。

5 補腎活血法可通過全面綜合的調整作用使患者的臨床癥狀得到改善

應激性卵巢功能減退以月經失調、閉經、不孕、陰道干澀、性生活障礙等為主要表現，嚴重者甚至出現多種圍絕經期癥狀。《素問·刺法論》中提到“正氣存內，邪不可干”，補腎活血法中常用黨參、熟地黃、當歸、白芍、川芎、枸杞子、淫羊藿、菟絲子、桃仁、紅花等中藥，有補益腎氣、填補腎精、滋養陰血、調補沖任、通行血脈等作用，使機體腎氣旺盛，精氣充足，任通沖盛，有預防并治療應激性卵巢功能減退的功效[25]。王慧民等[26]認為應激可致肝氣疏泄失常、氣血不和，瘀阻日久可致胞脈血瘀，沖任失養，腎—天癸—沖任—胞宮軸功能紊亂而影響卵巢功能，而補腎活血法可通過改善卵巢局部微循環，促進卵巢激素的分泌，改善患者的月經失調、閉經等癥狀。因此，以中醫整體觀念、辨證論治為指導的補腎活血法，可通過調整機體的功能狀態而改善相應的臨床癥狀，尤其對伴有多種圍絕經期癥狀的患者效果明顯。

近年來，對補腎活血法的臨床及實驗研究眾多，以上也對其作用機理進行了歸納、總結，但對其作用靶點的研究仍處在初步探索階段，因此，對補腎活血法作用機制的深入研究已成為必然趨勢，也可為臨床應用本法提供科學的理論支持。

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