小兒反復(fù)呼吸道感染120例病因與發(fā)病機(jī)制分析

肖毅華，張邦梅 (仙桃市婦幼保健院兒科，湖北 仙桃 433000)

小兒反復(fù)呼吸道感染120例病因與發(fā)病機(jī)制分析

肖毅華，張邦梅 (仙桃市婦幼保健院兒科，湖北 仙桃 433000)

目的：探討小兒反復(fù)呼吸道感染的病因及發(fā)病機(jī)制。方法：對(duì)反復(fù)呼吸道感染120例患兒的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果：4月～2歲反復(fù)呼吸道感染患兒79例，以反復(fù)下呼吸道感染多見(jiàn)(56例，占70.9%)；3～5歲29例中反復(fù)下呼吸道感染16例(占55.2%)；6～14歲12例，反復(fù)下呼吸道感染7例(占58.3%)。合并的其他疾病主要是：鋅缺乏、維生素D缺乏性佝僂病、維生素A缺乏癥、缺鐵性貧血、先天性心臟病、病毒性心肌炎、腎病綜合癥使用激素治療、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下等。結(jié)論：小兒反復(fù)呼吸道感染的病因及發(fā)病機(jī)制主要與營(yíng)養(yǎng)素缺乏、免疫功能低下、先天性呼吸系統(tǒng)畸形、支氣管擴(kuò)張和支氣管異物、濫用抗生素和腎上腺皮質(zhì)激素及慢性咳嗽等有關(guān)。

反復(fù)呼吸道感染；病因；發(fā)病機(jī)制；兒童

小兒反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiretrory tract infections, RRTI)是指1年以內(nèi)發(fā)生上、下呼吸道感染的次數(shù)和頻率，超出正常范圍[1]，是小兒時(shí)期常見(jiàn)病。國(guó)內(nèi)某兒童醫(yī)院日均門(mén)診2000人次，其中70%為呼吸道道感染，反復(fù)發(fā)作者占30%，足見(jiàn)其危害性。為探討其病因及發(fā)病機(jī)制，我們對(duì)2008年1月至2011年12月在我院收治的14歲以下RRTI患兒120例通過(guò)個(gè)體化治療及隨訪追蹤，治療效果滿意。現(xiàn)分析報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

120例患兒中男63人(52.5%)，女57人(47.5%)。最小年齡4月，最大年齡14歲，其中4月～2歲嬰幼兒79人(65.8%)，3～5歲29人(24.2%)，6～14歲12人(10.0%)，其中農(nóng)村兒童及本地流動(dòng)人口72人(60.0%)城鎮(zhèn)兒童48人(40.0%)，母乳喂養(yǎng)18例(15.0%)，人工喂養(yǎng)16例(13.3%)，混合喂養(yǎng)86例(71.7%)。

根據(jù)《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的小兒RRTI的判定條件[1]，本組120例均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1各年齡組疾病分布特征

4月～2歲79例，其中反復(fù)上呼吸道感染23例(占29.1%)，反復(fù)下呼吸道感染56例(占70.9%)；3～5歲29人，其中反復(fù)上呼吸道感染13例(占44.8%)，反復(fù)下呼吸道感染16例(占55.2%)；6～14歲12人，其中反復(fù)上呼吸道感染5例(占41.7%)，反復(fù)下呼吸道感染7例(占58.3%)。

2.2合并癥

合并其他疾病者88例。其中鋅缺乏33例，維生素D缺乏性佝僂病26例，維生素A缺乏癥10例，缺鐵性貧血14例，先天性心臟病7例，病毒性心肌炎1例，腎病綜合癥使用激素治療4例，并發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良60例，免疫功能低下25例。

3 討 論

3.1發(fā)病年齡

本組結(jié)果顯示，嬰幼兒發(fā)生RRTI的幾率較高，而且發(fā)生反復(fù)下呼吸道感染的較多，其中以4月～2歲組發(fā)病率最高，以反復(fù)下呼吸道感染多見(jiàn)，并且年齡越小，發(fā)生RRTI的幾率越高。

3.2營(yíng)養(yǎng)素缺乏

免疫系統(tǒng)功能的完整性需要適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持，若某種特殊營(yíng)養(yǎng)素缺乏，即可造成相應(yīng)的免疫缺陷。免疫活性細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)的供給要求甚高，即使是亞臨床缺乏，也可引起明顯的損害。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是反復(fù)感染。營(yíng)養(yǎng)不良患兒常合并RRTI，在伴有其他營(yíng)養(yǎng)素(如維生素、微量元素等)缺乏時(shí)更是如此。

早期研究證明，蛋白質(zhì)—熱能營(yíng)養(yǎng)不良者，非特異性及特異性免疫功能均低下，如皮膚粘膜屏障功能、白細(xì)胞吞噬功能、補(bǔ)體功能和IgG、IgM、IgA均降低，細(xì)胞免疫功能也明顯降低。由于蛋白質(zhì)和能量的缺乏，可導(dǎo)致淋巴器官的質(zhì)和量發(fā)生明顯變化，胸腺萎縮，淋巴細(xì)胞數(shù)量大量減少和T細(xì)胞亞群變化，首先影響輔助T淋巴細(xì)胞，繼而影響B(tài)淋巴細(xì)胞對(duì)大多數(shù)抗原產(chǎn)生的抗體免疫應(yīng)答。

維生素A缺乏可導(dǎo)致粘膜屏障功能受損，呼吸道粘膜完整性破壞。維生素A缺乏時(shí)，呼吸道纖毛柱狀上皮的纖毛消失，并出現(xiàn)鱗狀上皮化生，腺體細(xì)胞失去正常的功能，壞死脫落細(xì)胞阻塞管腔，局部免疫功能降低；另一方面，常伴有IL-2缺陷，直接或間接導(dǎo)致IgA水平降低。研究發(fā)現(xiàn)RRTI的發(fā)病率和病情隨維生素A缺乏嚴(yán)重程度的增加而增加。

兒童亞臨床維生素A缺乏(SVAD)是我國(guó)兒童尚存的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題之一，在我國(guó)部分地區(qū)發(fā)病率很高[2]。WHO專家小組推測(cè)我國(guó)學(xué)齡前兒童10%屬于SVAD。這些兒童雖無(wú)維生素A缺乏的臨床癥狀，但其造成上述免疫功能損害，是兒童期感染性疾病易感性增高的重要因素。所以RRTI患兒在找不到明顯病因時(shí)，應(yīng)考慮SVAD的可能，及早進(jìn)行免疫學(xué)篩查和血清維生素A水平測(cè)定。缺鐵或者隱性缺鐵可導(dǎo)致患兒細(xì)胞免疫功能低下，B淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化、調(diào)控發(fā)生障礙，血清IgG降低，常發(fā)生RRTI。近年研究證實(shí)，缺鐵時(shí)，T淋巴細(xì)胞DNA合成受抑制，表現(xiàn)為外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)減少，CD3細(xì)胞減少。在隱性缺鐵階段，淋巴細(xì)胞已有下降，其中以CD4下降最為明顯；淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)低下，CD4分泌IL-2、IL-6減少，遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)減弱，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率下降。另一方面，缺鐵和(或)蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，還可以使RBC-C3b數(shù)目及(或)活性降低，影響紅細(xì)胞對(duì)外源性致病原的粘附清除能力。

缺鋅主要損害細(xì)胞免疫，也可伴隨有較嚴(yán)重的體液免疫受損。缺鋅時(shí)，胸腺、脾臟和全身淋巴器官萎縮，臟器指數(shù)減少，細(xì)胞體積減小，細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA和蛋白質(zhì)含量減少。胸腺萎縮致胸腺肽含量減少，胸腺素活性受抑，影響淋巴細(xì)胞發(fā)育為有免疫活性的T淋巴細(xì)胞。缺鋅時(shí)B淋巴細(xì)胞的合成減少，多數(shù)細(xì)胞停滯于G0/G1期，而S+G2+M期細(xì)胞減少。鋅缺乏時(shí)外周血粒細(xì)胞減少，殺菌力減低。脾吞噬細(xì)胞數(shù)量減少，吞噬功能和殺菌力均減弱，IL-1和TNF分泌減少。

鈣能增加氣管、支氣管的纖毛運(yùn)動(dòng)，使呼吸道清除功能增強(qiáng)。現(xiàn)更有人證實(shí)巨噬細(xì)胞的吞噬作用、血小板的激活、淋巴細(xì)胞表面大分子活動(dòng)、酶的反應(yīng)，以及肥大細(xì)胞中組織胺的釋放過(guò)程都與鈣代謝有密切關(guān)系。鈣缺乏時(shí)對(duì)上述免疫功能的負(fù)面影響是肯定的。許多實(shí)驗(yàn)研究證明，佝僂病本身影響機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況，導(dǎo)致抵抗力低下，易致RRTI。

3.3免疫功能低下

上述營(yíng)養(yǎng)素缺乏導(dǎo)致RRTI皆因免疫功能損害而間接發(fā)生，但免疫功能低下者并非全因營(yíng)養(yǎng)不良所致。免疫功能低下與RRTI的因果關(guān)系，各地研究資料顯示的結(jié)論不一，有人認(rèn)為細(xì)胞免疫缺陷是RRTI的主要原因，也有人認(rèn)為體液免疫低下是主要原因，抑或二者兼而有之。目前關(guān)于T細(xì)胞亞群比例失調(diào)及IgG亞群缺陷越來(lái)越受大家重視。

近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)RRTI患兒進(jìn)行了免疫功能測(cè)定，發(fā)現(xiàn)患兒血清白細(xì)胞介素2受體(SIL-2R)水平明顯增高，CD3、CD4顯著減少，CD8升高，CD4/CD8比值下降，而C3、C4、IgA、IgG正常、IGM升高，提示其細(xì)胞免疫功能處于明顯低下?tīng)顟B(tài)，而體液免疫功能可以正常。作者分析指出，SIL-2R水平增高，抑制T細(xì)胞功能，導(dǎo)致T細(xì)胞亞群功能紊亂，CD4下降，使IL-2生成減少。另外，T細(xì)胞及亞群的缺陷還可能影響IgA的生成量，致SIgA減少，粘膜局部抗感染能力下降。在RRTI的病因中，IgG亞類缺陷近些年倍受重視。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[3-5]，反復(fù)呼吸道感染的病人即使是IgG正常，也不同程度的存在IgG亞類的缺乏。國(guó)內(nèi)外資料顯示RRTI患兒中IgG亞類缺陷的檢出率為24%～32%，是一種常見(jiàn)的體液免疫缺陷病，提醒兒科醫(yī)師凡RRTI找不到全身和局部誘因者，應(yīng)做免疫學(xué)篩查以進(jìn)一步檢測(cè)IgG亞類。IgG亞類缺陷容易發(fā)生RRTI與IgG亞類的功能有關(guān)，各IgG亞類分別為不同抗原的抗體成分，即IgG亞類的抗原限制性。IgG1和IgG3為蛋白質(zhì)抗原的主要抗體成分，病毒細(xì)菌菌體及細(xì)菌α毒素均為蛋白質(zhì)抗原，當(dāng)IgG1或IgG3缺陷時(shí)，易發(fā)生呼吸道病毒感染，也易發(fā)生鏈球菌和金葡菌感染。IgG2或IgG4為多糖類抗原的主要抗體成分，肺炎球菌和流感桿菌均有莢膜多糖成分，其與細(xì)菌毒力密切相關(guān)，當(dāng)IgG2或IgG4缺陷時(shí)易發(fā)生這類細(xì)菌感染。國(guó)外報(bào)道兒童患者以IgG2和IgG4缺陷為主，而國(guó)內(nèi)資料提示IgG1缺陷更常見(jiàn)，依次為IgG3和IgG2。選擇性IgA缺乏癥的常見(jiàn)癥狀是RRTI，有報(bào)道一組選擇性IgA缺乏癥病例的診斷有半數(shù)是從RRTI患兒的免疫監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的。IgA缺乏癥如果合并IgG2缺陷則更易發(fā)生RRTI。

3.4先天性呼吸系統(tǒng)畸形、支氣管擴(kuò)張和支氣管異物

先天性支氣管肺發(fā)育異常如局限性支氣管擴(kuò)張、先天性肺囊腫、肺隔離癥、肺發(fā)育不全等，因局部解剖結(jié)構(gòu)異常，通氣不足，引流障礙，局部防御功能低下，常易發(fā)生RRTI。后天性支氣管擴(kuò)張亦同此理。先心病患兒大多有肺血流改變，導(dǎo)致局部抵抗力下降而反復(fù)發(fā)生支氣管肺炎。囊性纖維化病是一種常染色體隱性遺傳病，主要病變?yōu)槿硗夥置谙俟δ芪蓙y，粘液粘滯導(dǎo)致腺管阻塞，最后引起器官囊性纖維化，主要臨床表現(xiàn)為RRTI。支氣管異物導(dǎo)致頑固的呼吸道感染和RRTI是常見(jiàn)的現(xiàn)象，且誤診教訓(xùn)也屢見(jiàn)不鮮。

3.5濫用抗生素或腎上腺皮質(zhì)激素

濫用抗生素或腎上腺皮質(zhì)激素在臨床上尤其在基層醫(yī)院是非常普通的現(xiàn)象，免疫功能抑制和耐藥性病原菌的增加導(dǎo)致RRTI及其治療困難應(yīng)是不爭(zhēng)的事實(shí)。雖無(wú)這方面的大樣本資料總結(jié)，但筆者認(rèn)為濫用抗生素或腎上腺皮質(zhì)激素也應(yīng)是RRTI的常見(jiàn)原因。

3.6慢性咳嗽

咳嗽3個(gè)月以上者可稱為慢性咳嗽，是兒科門(mén)診經(jīng)常遇到的癥狀，其診斷標(biāo)準(zhǔn)與RRTI不同，但它們的病因及發(fā)病機(jī)理卻很相似，且互相之間有因果關(guān)系。小兒慢性咳嗽的病因有小兒慢性支氣管炎、慢性肺炎、副鼻竇炎、氣管異物、隱匿性哮喘，小兒胃食管返流等，其進(jìn)一步的原因還有先天性支氣管、肺發(fā)育異常、免疫功能低下、營(yíng)養(yǎng)不良等。

RRTI目前被認(rèn)為是兒科常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象，不是一個(gè)獨(dú)立的診斷，病因診斷有時(shí)比較困難，對(duì)于一些暫無(wú)條件細(xì)化診斷的醫(yī)院和單位，仍可暫時(shí)沿用“反復(fù)呼吸道感染”這一臨床診斷名稱[6]。從本文綜述的資料發(fā)現(xiàn)，RRTI的常見(jiàn)病因有營(yíng)養(yǎng)不良、維生素、微量元素缺乏，免疫功能低下、先天畸形、氣管異物、濫用抗生素及腎上腺皮質(zhì)激素等。這些原因直接或者間接損害機(jī)體的非特異性及特異性免疫功能，是RRTI的主要發(fā)病機(jī)制。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，中華兒科雜志編委會(huì).反復(fù)呼吸道感染的臨床概念和處理原則[J].中華兒科雜志,2008,46(2)：108-110.

[2]談藏文,馬官福,林良明,等.中國(guó)兒童亞臨床亞臨床維生素A缺乏患病率及其影響[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2002，36(3):161-163.

[3]Beck CS,Heiner DC.Selective IgG4deficiency and recurrent infections of the respiratory tract[J].Am Rev Respir Dis,1981,124(1):94-96.

[4]張廷熹.小兒反復(fù)呼吸道感染的免疫治療[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2006,21(4):198-200.

[5]李鳳敏,王愛(ài)華,張海燕,等.小兒反復(fù)呼吸道感染與免疫球蛋白IgG亞類的相關(guān)性探討[J].中國(guó)婦幼保健雜志，2006,21(10):1412-1413.

[6]陳慧中,胡儀吉.如何認(rèn)識(shí)反復(fù)呼吸道感染[J].中華兒科雜志，2008,46(2):83-84.

20120903

肖毅華(1975)，男，主治醫(yī)師，主要從事兒科學(xué)臨床工作。

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