降纖酶不良反應文獻分析

蕾 茹，嚴 楠，江小青薛新海，楊軍霞，肖 衛(wèi)（長江大學臨床醫(yī)學院 荊州市第一人民醫(yī)院內科，湖北 荊州434000）

降纖酶是蛇毒制劑，有明確的抗栓作用，臨床主要用于治療缺血性心腦血管病，取得了很好的療效。我們匯總分析國內關于降纖酶不良反應的報道，旨在探討降纖酶不良反應發(fā)生的特點，以期為臨床安全合理使用藥物提供參考。

1 文獻來源與方法

通過CHKD文獻檢索系統(tǒng)，以 “降纖酶”為主題詞并 “不良反應”為關鍵詞進行檢索，收集1998年至2011年國內醫(yī)學期刊相關文獻，篩查關于降纖酶不良反應的報道，同時輔以文獻追溯法，查閱原始文獻中有關文章。查到符合條件的文獻共24篇，報道了41例次不良反應，進行總結分析。

2 結 果

2.1 一般資料

41例中，男性24例，女性17例，年齡20～93歲。用藥病因以缺血性腦血管疾病為主，還有冠心病、高血壓、高粘滯血癥、術后預防血栓、2型糖尿病并周圍神經炎。

2.2 不良反應類型和發(fā)生時間

以出血事件為主要表現(xiàn)，共13例［1－9］，年齡50～93歲，包括皮膚出血或瘀斑、皮下出血或血腫、切口出血、陰道出血、腦干出血、頸髓硬膜外出血；其次是過敏反應，共12例［10－17］，年齡47～68歲，包括皮試陽性、高熱反應、皮疹、喉頭水腫，甚至休克；動脈栓塞5例［18］；肝功損害1例［19］；全身疼痛1例［20］；早搏、心悸、胸悶等心臟表現(xiàn)9例［15］。出血事件出現(xiàn)在用藥第1～9d，多發(fā)生在第2～4d；過敏反應均發(fā)生在用藥1h內。

2.3 處理和預后

均立即停止使用降纖酶；有出血者，根據(jù)病情，行止血、輸入人纖維蛋白原或血漿等治療；對過敏反應者行抗過敏甚至抗休克治療；其他病例行原發(fā)病處理和對癥處理。41例中，除1例因腦干出血死亡和1例動脈栓塞并發(fā)心源性休克死亡外，其余病例不良反應癥狀全部緩解。

3 討 論

自1936年從矛頭蝮蛇蛇毒中提取部分純化的類凝血酶以來，人類對蛇毒酶類的研究和使用越來越多，其中臨床應用最廣泛的是類凝血酶。降纖酶是我國從蝮蛇毒中分離純化出來的類凝血酶，其主要作用機理如下：①降低血漿FIB含量。它能解離纖維蛋白原結構的肽鏈α，使其成為可溶性脫肽鏈α纖維蛋白單體，被纖溶酶迅速消溶和吞噬細胞消除，血漿FIB水平降低，繼之血液粘度降低。②增強溶纖活性。能促使組織纖溶酶原激活物 （t－PA）的釋放，加強纖維蛋白裂解和清除。③抑制血小板聚集。對血栓形成中血小板的初期聚集和血栓溶解時粘著在纖網(wǎng)中的初聚血小板均有解離作用。④降纖酶也能激活激肽途徑，產生緩激肽，舒張血管。因此，降纖酶抗栓作用明確，但同時伴隨著出血等風險。

降纖酶不良反應原因分析：①血漿FIB降低的強度。降纖酶降纖強度與維持藥效的時間和用量成正相關。藥物起效時間僅需幾秒至幾分鐘，自身半衰期約6h，但降纖藥效可維持4～5d，1次靜滴10 U可維持血漿FIB低水平約48h，4～5d恢復。隔天5 U即可維持平穩(wěn)低水平，同時可防止肝內反饋產生大量纖維蛋白原，引發(fā) “反彈”現(xiàn)象［21］。同時，藥物用量越大，出血事件發(fā)生率越高。文獻報道13例出血病例，大多為10 U連續(xù)使用數(shù)日，不良反應可能主要與劑量大有關。5例動脈栓塞亦可能為降纖酶激活纖溶活性，使血栓部分溶解，心臟或動脈壁附壁血栓脫落，而導致動脈栓塞。②蛇毒的抗原性。降纖酶是異種蛋白，其為半抗原，本身并無免疫原性，但在與機體蛋白結合形成抗原復合物時，可能引發(fā)過敏反應。報道12例過敏反應與此相關。肝功損害1例，亦可能與異種蛋白引起的變態(tài)反應致肝細胞損傷有關。③降纖酶能激活激肽途徑，產生緩激肽。緩激肽是目前已知的最強致痛物質［22］，1例全身疼痛反應可能與之有關。④個體差異。抗栓藥引起出血不良反應與年齡有關，老年患者易發(fā)生，原因可能為老年人血液系統(tǒng)和骨髓功能退化、功能低下，極易誘發(fā)失代償。同時其血管退行性改變，血管收縮功能下降，穿刺等損傷后不易止血。13例出血病例，平均年齡高于其他病例，與之一致。⑤藥品質量。由于蛇毒的采集、生產提純和存放等受技術條件的限制，產品可能含有雜質。蝮蛇蛇毒具有心臟毒性，易引起心律失常［23］。降纖酶是從蝮蛇蛇毒中分離提純出來的，如制劑不純，可引起心臟癥狀，報道中9例出現(xiàn)早搏、心悸等表現(xiàn)，不排除與此有關。

因此，應提醒臨床使用時注意：①嚴格掌握適應證和禁忌證。有出血傾向、近期有出血史或受傷史、嚴重的腦動脈硬化、嚴重高血壓者、急性細菌性心內膜炎、高齡老年人要禁用或慎用。推薦對經過嚴格篩選但不適合溶栓的腦梗死患者，尤其是高纖維蛋白原血癥者才選用降纖治療［24］。②注意用藥方法。“全國降纖酶臨床再評價研究協(xié)作組”采用的是短期隔日使用方法：首劑量為15 U，以后隔日5 U，共4次，每次用藥后如患者血漿FIB＜0.5g／L，則推遲用藥，直至FIB水平＞0.5g／L后，方可應用下一劑量藥物［25］。建議根據(jù)年齡和凝血功能可減量 （首劑量10 U）。③嚴密監(jiān)測凝血分析 （尤其注意血漿FIB水平）、血常規(guī)和肝功能，觀察皮膚瘀斑等出血臨床表現(xiàn)，及時發(fā)現(xiàn)出血傾向。研究證明血漿FIB含量＜1.3g／L時，出血的比例顯著增加［25］。④皮內敏感試驗。用藥前行皮試，尤其對過敏體質者 （藥物或其它過敏史）。⑤長期輸液者需要留置套管針，避免反復穿刺或液體外滲，拔針止血按壓范圍適當擴大，按壓時間延長至約10 min。⑥用藥期間避免肌肉注射、動脈或深部靜脈穿刺，避免外傷，對偏癱或煩躁患者使用保護具，預防墜床、受傷。⑦及時處理。如降纖幅度過大，有出血可能，可予適量纖維蛋白原注射劑或血漿等處理。過敏反應發(fā)生時及時抗過敏等處理。

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