兒童重癥肺炎支原體肺炎診治進展

趙 亮，劉 洋

（長江大學臨床醫學院 荊州市第一人民醫院兒科，湖北 荊州434000）

肺炎支原體 （mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童呼吸道感染的常見病原體之一，近年來肺炎支原體肺炎 （mycopl asma pneumoniae pneumonia，MPP）的發病率有增高趨勢，其中重癥肺炎支原體肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）的病例數亦隨之增多。對于重癥肺炎支原體肺炎的診斷，目前尚無明確定義，治療也存在爭議［1］。我們現就目前國內外SMPP的診治研究作一綜述。

1 定 義

目前，對于SMPP的定義尚有爭議，但臨床上基本達成以下共識：①大環內酯類抗生素治療效果欠佳 （正規應用大環內酯類抗生素1周左右，患兒仍有發熱、咳嗽等）；②影像學表現為雙側或單側高密度大葉性肺實變，并有大量胸腔積液，甚至出現壞死性肺炎改變或表現為雙側彌漫性間質性肺浸潤；③發生急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征 （ARDS）或合并肺外2個以上系統并發癥；④病程較長 （一般超過3～4周），甚至遷延不愈；⑤CRP＞40 mg／L或中性粒細胞計數超過同年齡組正常高限。具備上述2條或2條以上即為 SMPP［2－3］。

2 診 斷

目前SMPP診斷尚無明確標準，認為其為MP感染的重癥肺炎，也有選取臨床持續發熱不退、呼吸道癥狀、體征及肺部影像進行性加重作為標準［4］。

2.1 實驗室診斷

2.1.1 MP的分離培養 MP的分離培養和鑒定被認為是MP檢測的金標準。但培養耗時長 （需要10～14d）、技術要求高、陽性率低、無早期診斷價值，臨床上不易廣泛應用［5］。

2.1.2 血清學抗體檢測 根據研究進展及實用性，目前診斷MP感染的常規實驗室檢測手段仍然是血清學抗體檢測［6－8］。主要是通過檢測血清MP特異性抗體滴度，尤其是測定急性期和恢復期雙份血清（間隔2周）抗體滴度變化診斷現癥MP感染。常用的方法有4種：顆粒凝集試驗、間接免疫熒光試驗、補體結合試驗 （CFT）、酶聯免疫吸附試驗 （ELISA）。其中因ELISA法特異性強、敏感性高且快速經濟，是目前一種實用而可靠的臨床診斷MP感染的血清學檢測方法。

目前臨床上應用最廣泛的MP特異性抗體是Ig M、Ig G、Ig A。如檢測到MP－Ig M、Ig G、Ig A持續高滴度；恢復期較急性期抗體滴度上升4倍及4倍以上或下降至原來的1／4或抗體滴度持續＞1∶160，加上MP分離陽性者可明確MP感染。MP－Ig M較早出現，它在感染后第7～10天產生，第3～4周達高峰后逐漸下降，一般在2～4個月左右消失。MP－Ig A出現較Ig M稍晚，但特異性強，持續時間長，同時測定MPIg M、Ig A可起到一定的互補作用，可提高MP感染的早期診斷價值。MP－Ig G在Ig M產生后出現，1個月左右達高峰，持續時間可長達6個月，因此MP－Ig G抗體陽性可用于回顧性診斷和流行病學調查。為了克服了MP抗體高峰出現時間早晚不一，單份血清抗體檢測可能漏診的問題，臨床采用雙份血清定量檢測MP抗體。這種方法更為敏感，精確性、特異性高，在臨床上具有較高的實用價值。此方法不足之處有：臨床上很難取得患兒雙份血清；疾病早期及免疫力低下患兒可呈假陰性；感染后高滴度抗體可維持數月，難以判斷是現癥感染還是既往感染。

2.1.3 PCR檢測 PCR主要檢測MP特異性序列、p1基因、16S－RNA、ATP酶操縱因子以及延伸因子基因等［9］。其中PCR又分為：套式PCR、毛細血管PCR、半套式16Sr DNA PCR、熒光實時PCR、多重PCR等。Oto mo等［10］比較了痰熒光實時PCR－DNA檢測與血清間接顆粒凝集試驗的診斷價值，以抗體滴度高于1∶640或雙份血清抗體滴度升高4倍以上作為MP感染診斷標準，PCR方法敏感性78.6%，特異性75.9%，而血清學抗體檢測方法敏感性79.2%，特異性75.2%。同時發現，很多年幼或免疫功能低下患兒，PCR陽性而血清學抗體陰性；1歲以內MP感染者血清抗體滴度明顯低于5歲以上患兒；PCR陽性的患兒咳嗽時間明顯短于依據血清學診斷而PCR陰性的患兒。因而認為PCR方法更適用于年幼和免疫功能低下患兒的MP感染早期診斷。其不足之處在于實驗技術及設備要求較高、花費較高、陽性率易受外界因素的影響，如入院前抗生素的使用、標本的合理采集、處理、保存等。

2.1.4 血清CRP、ESR水平 有研究指出SMPP患兒血清CRP、ESR水平明顯高于輕癥組 （P＜0.01），其中CRP可超過正常的10～100倍，治療1周左右后仍可高達80～100 mg／L；ESR可超過正常的數倍至10余倍，認為CRP、ESR顯著升高且持續時間較長的肺炎患者應考慮SMPP可能［11］。

2.2 影像學診斷

MPP胸部X線片上常無特征性改變。據其胸部X線片表現，可劃分為肺紋理增強型、小葉型、大葉型、局灶型、多灶型和胸膜炎型。其中，肺紋理增強型占首位，表現為肺紋理局限性或彌漫性增多、模糊，伴或不伴有肺門影增大或增濃。小葉型次之，兩肺下部好發，為肺小葉滲出性實變所致，胸部X線片上呈雙肺下部一側或兩側沿肺紋理分布的斑片狀或點狀模糊影。而SMPP患者胸片多為大葉性肺炎改變，為一側肺大葉實變影或呈間質性肺炎改變，可見肺不張、肺炎、胸腔積液并存，多表現為單側病變［12］。MPP胸部CT影像上可見到磨玻璃密度陰影、結節狀或小斑片狀氣腔實變影、縱膈淋巴結增大、支氣管血管束增粗、樹芽征、大片狀實變影伴支氣管氣像、胸腔積液。其中磨玻璃密度陰影、支氣管血管束增粗為MPP的常見表現；結節狀或小斑片狀氣腔實變影為本病最特征性表現［13－14］。Kim等［15］報道MPP 1～2年后，肺部高分辨CT可以發現34%患兒在MP肺炎部位有息肉或纖維結節形成等后遺表現。

2.3 纖維支氣管鏡檢查

纖支鏡下可見病變處支氣管粘膜充血水腫，伴有粘分泌物附著 （量多少不等），甚至部分支氣管通氣不暢、管壁粘膜小結節樣突起、管腔開口狹窄。纖維支氣管鏡也可作為診斷MP感染的手段之一［16］。

2.4 臨床表現

SMPP肺炎的臨床表現主要表現為呼吸系統癥狀和肺外癥狀。

2.4.1 呼吸系統癥狀 早期主要表現為呼吸改變，如呼吸增快、氣喘、發吭、點頭樣呼吸等。病程中伴頻繁干咳、發熱、發紺、精神差。以后均轉為陣發性濕咳，劇咳時有嘔吐，伴喘憋，尤以夜間晨起時為甚。病程中伴明顯鼻扇、口唇紫紺、點頭呼吸及吸氣性三凹癥［17］。

2.4.2 肺外癥狀 重癥MPP大多伴有肺外癥狀。主要包括：①腹脹、嘔吐、腹瀉等消化系統癥狀；②煩躁不安、精神萎靡、易激惹、震顫、抽搐等神經系統癥狀；③心率增快、心律不齊、心音低鈍、肝脾增大，心肌酶譜檢查AST、CK－MB、LDH－1有輕度增高，心電圖部分表現為竇性心動過速、心律不齊及ST－T改變等心血管系統癥狀；④蛋白尿、血尿、BUN增高等腎臟受損表現；⑤粒細胞減少、血小板低于正常值，不伴肝脾、表淺淋巴結腫大等血液系統癥狀；⑥不同形態皮疹等皮膚受損表現；⑦腓腸肌酸痛等骨骼及肌肉系統癥狀；⑧肝功能損害、胸腔積液、血尿等多系統功能損害癥狀［18－19］。

3 治 療

3.1 一般治療

對于SMPP應加強一般對癥支持治療。包括吸氧，呼吸道管理，有氧霧化，微波治療，營養心肌，強心，利尿，糾正酸堿紊亂及中藥輔助治療。

3.2 MP的病原學治療

目前治療MP感染的藥物主要以大環內酯類抗生素和新合成的奎諾酮類藥物為主。大環內酯類臨床兒科常用的為紅霉素、阿奇霉素；奎諾酮類藥物因動物試驗模型中易引起軟骨損害所以在兒童中慎用。臨床上在選用抗生素時要考慮其發病原因、機制和肺炎支原體血癥的存在。對于肺炎支原體血癥患兒使用紅霉素的有效血液濃度明顯高于使用阿奇霉素，所以紅霉素療效優于阿奇霉素，因此在肺炎支原體血癥時選用紅霉素的理由更為充分。還需注意的是，MP感染后的治療不能僅憑血清抗體檢測陰性或陽性來決定是否用藥，由于MP抗體在感染后的多個時相存在，因此治療的起點應該是血清學抗體檢測滴度≥1∶160［20］。

由于SMPP一般病情重，單用抗生素治療常效果不佳，且容易導致MP耐藥，可聯合應用抗生素。MP對影響DNA、RNA或蛋白質合成或細胞膜完整性的抗生素均敏感。有報導認為利福平聯合應用大環內酯類藥物的效果較佳［21］。同時新藥的研發對治療SMPP也有巨大意義。新一代大環內酯類抗生素具有強大的抗菌活性和優良的藥代動力學特點，其代表藥有泰利霉素和目前處于臨床試驗中的賽紅霉素，它的出現為該類藥物的研究樹立了新的里程碑［22］。

3.3 激素治療

有研究顯示［23－24］MP能顯著誘導A549細胞分泌TNF－α，其產生水平與MP刺激時間具有依賴性 （r＝0.821，P＜0.01），當加入0.015%的甲強龍 （MPL）后，能明顯抑制A549細胞分泌TNF－α （P＜.01），且隨著MP感染復制數的增加，MPL的抑制作用降低。糖皮質激素 （GCS）可抑制MP誘導的A549細胞TNF－α的分泌，提示在MPP時，根據TNF－α的含量變化，適當應用合理劑量的GCS可減輕炎癥反應的強度。同時，Besnard等［25］研究發現維生素A能通過維持黏膜的完整性和調節Th細胞的極化模式來發揮抗炎癥作用，并指出維生素A的衍生物維甲酸可以保護肺上皮細胞免受TNF－α的影響，阻斷肺部炎癥的發生。當前臨床對糖皮質激素治療SMPP已幾無爭議，但對其療效性和安全性尚缺乏循證醫學證據支持。對其適應證、療程及近遠期療效仍有待進一步臨床驗證，尤其是多中心隨機對照試驗。有研究顯示在應用強力抗生素的基礎上加用腎上腺糖皮質激素霧化吸入對于重癥支原體肺炎的治療效果肯定［26］。臨床經驗提示對于SMPP早期應用糖皮質激素會縮短治療療程和減少后遺癥。

3.4 靜脈丙種球蛋白療法

丙種球蛋白有增強機體自身免疫力、減輕炎癥反應作用。2008年，Attilakos等［27］應用靜脈注射丙種球蛋白治療1例7歲患支原體腦病的女孩取得明顯療效。

3.5 血漿置換

有資料表明對于重癥MPP患兒采用血漿置換可使病情恢復。趙淑琴等［28］報道，用血漿置換療法成功治愈1例MP感染的吉蘭－巴雷綜合征患兒。

3.6 纖維支氣管鏡肺泡灌洗

SMPP可因炎性分泌物阻塞而合并肺不張，對于經過抗生素、霧化、翻身排背、激素等治療后，肺不張持續的患者，目前主張早期行纖維支氣管鏡灌洗，能夠明顯地改善預后。但由于纖維支氣管鏡的技術條件要求高，風險相對較大，費用相對較高，制約了它在兒童SMPP的應用［16］。

MP感染不僅可出現嚴重的肺部病變，尚可發生全身各系統病變的重癥表現。對于SMPP目前存在誤診和治療較保守問題，為避免之，首先應提高對SMPP的認識，并及時尋找診斷證據。隨著對MPP病原學和發病機制研究的深入，結合現有的血清學診斷指標、影像學技術及臨床表現，不難對SMPP做出診斷。但是對于MP治療藥物的有效性和安全性區間較小，耐藥性的增加，應進行更為深入系統的研究，致力于新藥的研發。同時，研制一種安全有效的疫苗用于保護性免疫，尤其對于高危人群的病原學防治更有意義。

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