細胞因子檢測在預測胎膜早破中的意義

何秋敏 （長江大學醫學院，湖北 荊州434023；長江大學荊州臨床醫學院，湖北 荊州434023）

王仙榮 （長江大學荊州臨床醫學院 荊州市中心醫院婦產科，湖北 荊州434020）

胎膜早破 （premature rupture of membranes，PROM）即臨產前胎膜破裂，其發生率在逐年升高。羊膜腔感染 （其病理學名稱為絨毛膜羊膜炎）是胎膜早破的早期且值得關注的并發癥之一。胎膜早破引起的并發癥會對母嬰造成嚴重危害，甚至導致圍產兒死亡，所以確定一套預測胎膜早破的檢測指標非常必要。研究認為，感染與胎膜早破發生的關系最為密切［1］。胎膜早破并發絨毛膜羊膜炎時，孕婦大多無癥狀，難以行早期判斷，隨破膜時間延長，宮腔逆行感染機會不斷增加，引起胎兒宮內感染。臨床中，當患者出現異常的生命體征后，再對病原微生物進行檢測，可能已經發生胎膜早破并伴有并發癥，所以病原微生物檢測對預測胎膜早破及其并發癥意義不樂觀。隨著近年來更深入、更微觀的研究發現，部分細胞因子對胎膜早破有極強的特異性及敏感性。

1 細胞因子概述

研究表明細胞因子在胎膜早破發生機制中至關重要，其中以白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-18 （IL-18）、基質金屬蛋白酶-8 （MMP-8）、核因子-κB （NF-κB）等與孕產婦胎膜早破的發生連接緊密。

白細胞介素-6（IL-6）是一種多能炎性細胞因子，是一組相關的糖蛋白，主要因感染或免疫反應的發生及激活的免疫細胞和間質細胞所合成。作用是促進T、B淋巴細胞的成熟分化，介導急性炎癥反應［2］。IL-6由滋養細胞產生，其受體存在于滋養細胞中。當出現炎癥反應時，IL-6刺激子宮肌層等，誘使前列腺素E2產生，最終誘發宮縮，引起分娩發動。

白細胞介素-8（IL-8）被稱為嗜中性粒細胞引誘和激活蛋白 （NAP-1），是一種重要的炎性細胞因子，參與機體的炎性反應，有文獻將其稱為單核細胞來源的嗜中性粒細胞趨化因子 （MDNCF）、單核細胞來源的嗜中性粒細胞激活蛋白 （MONAP）、T-淋巴細胞趨化因子 （TCF）或白細胞粘連抑制劑（LAI）。主要生物學作用是作為炎性介質參與免疫調節。由于能客觀反映羊膜腔內感染的情況，被認為是介導羊膜腔內感染的炎性介質。IL-8水平高度表達提示宮內感染的存在。根據大量研究推測IL-8可能通過刺激多核白細胞的侵潤繼而促進MMPs的分泌。

白介素-18（IL-18）的發現，是近年關于胎膜早破細胞因子因素研究的重大突破。其結構與IL-1極其相似，功能卻與IL-12相似。有INF-γ誘導因子之稱，能誘導免疫細胞釋放INF-γ等細胞因子。

基質金屬蛋白酶-8（MMP-8），是鋅依賴蛋白水解酶，是MMPs家族的一員，參與細胞外基質代謝。它可以特異性降解I型膠原，對細胞的功能產生影響，最終造成胎膜破裂。當羊膜腔感染時，活化的中性粒細胞釋放MMP-8，同時炎性細胞因子IL-6通過誘導MMP-8的基因表達，使胎膜抗張力強度明顯下降、胎膜破裂、胎膜早破［3］。

核因子-κB（NF-κB）是一種核轉錄因子，啟動并調節機體炎癥和免疫反應、凋亡及細胞的增值分化等相關基因的轉錄。參與早產及分娩發動過程的許多炎性因子如IL-8等的分泌，均受其調控。有研究顯示：NF-κB轉錄途徑是一條關鍵的，可激活IL-6、IL-8和TNF-α分泌的通路。

2 細胞因子的作用

由于作用和作用途徑的不同，細胞因子的檢測需要不同采集部位的體液，通過組內與組間對比其含量及濃度，確定細胞因子的作用。

研究顯示：在對胎膜早破孕婦臍血、血清、胎膜進行細胞因子測定時，IL-6水平均高于正常產婦組；中月妊娠順產和選擇性剖宮產的產婦羊水、臍血及外周血細胞因子的測定中，僅羊水中能檢測出IL-6，外周血中則沒有發現。更有研究表明：新生兒敗血癥、肺炎、腦損傷等胎膜早破引起的并發癥會導致不同類型的IL-6與C-反應蛋白含量增高［4］。胎膜早破孕婦血清、羊水中IL-6對診斷絨毛膜羊膜炎有極為重要的臨床意義，破膜時間與絨毛膜羊膜炎的發生率呈正相關，胎膜早破孕婦中有一半以上被證實有絨毛膜羊膜炎。

由于診斷胎膜早破并絨毛膜羊膜炎的指標出現較晚，多數孕婦癥狀不典型，臍血IgM測定等指標也需等待產后才能進行。所以，早產并胎膜早破孕婦入院時檢測母血IL-6水平，進一步提高了絨毛膜羊膜炎診斷率［5，6］。

羊水中IL-8半衰期時間較長，故其敏感性和特異性較其他炎性介質高。隨機檢測兩組孕產婦的外周血、臍血中，其中IL-8水平顯示偏高。用RT-PCR方法分析了280例女性患者陰道分泌物的成分，由于羊水中IL-8半衰期時間較長，在對IL-8的表達預測中發現：新生兒先天性感染的敏感性達69%，特異性為49%，陽性預測值為19%，陰性預測值為90%［7］。

研究顯示：宮內感染易導致胎膜早破、絨毛膜羊膜炎。MMP-8在剛分娩的產婦宮頸組織中明顯增高，而宮頸成熟往往伴隨大量中性粒細胞侵入，中性粒細胞產生大量MMP-8，降解宮頸的膠原纖維，軟化宮頸，促使宮頸成熟。胎膜的彈性主要由羊膜層決定，而羊膜的彈性與張力強度由膠原維持，主要是I型膠原。最后胎膜組織結構的軟化，前列腺素誘發宮縮，發生早產。當然，除此以外，很多其他的細胞因子比如IL-13、IL-8、TNF-Q和T細胞膜蛋白CD2、CD4、CD8等都可以加重炎癥反應。

在絨毛和蛻膜期，IL-18含量升高，但羊膜上沒有顯示；未足月的胎膜早破患者中，羊水中檢測到IL-18含量比早產和足月產患者顯著增高。與早產患者相比，胎膜早破患者羊水中IL-18含量相對較高；胎膜早破患者其絨毛膜羊膜上有關于Fas及Caspase 8的顯示，早產患者的絨毛膜羊膜則沒有［8］。

有研究報道，人類妊娠及產程進展與妊娠組織中NF-gB活性密切相關［9，10］。某些細胞因子的刺激可以啟動并調節機體免疫和炎癥反應以及凋亡及細胞的增殖分化。研究發現，PROM患者胎膜組織中NF-gB的表達明顯高于正常分娩的孕婦，患有絨毛膜羊膜炎的患者胎膜NF-gB表達高于非絨毛膜羊膜炎患者［11］。

3 展 望

從人們發現感染與胎膜早破互為因果時開始，胎膜早破一直在產科界備受關注?？善駷橹梗ツぴ缙频陌l病機制仍不十分明確。導致胎膜早破的因素繁多，但確切的始動因素仍然需要更深入更廣泛的臨床實驗問世。在臨床實際工作中，胎膜早破的干預性治療至關重要，所以特異、快速、早期的胎膜早破預測對預防孕婦感染率和圍生兒病死率影響頗深。細胞因子在胎膜早破發生初期以及感染初期具有較強的特異性及敏感性，可作為胎膜早破預測指標的一種服務于臨床。

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